編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學(xué)術(shù)月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內(nèi)外移植藥物治療熱點(diǎn)，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，提高移植藥學(xué)服務(wù)水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點(diǎn)的平臺，并為尋求實(shí)用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導(dǎo)。

2024年3月9日Masataka Yokode等學(xué)者在British Journal of Cancer發(fā)表了一篇抗整合素αvβ6自身抗體作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)結(jié)腸炎潛在生物標(biāo)志物。研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，約30.8%的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）誘發(fā)結(jié)腸炎患者血清中存在抗整合素αvβ6自身抗體，且此類抗體與潰瘍性結(jié)腸炎（UC）樣內(nèi)鏡特征、重度結(jié)腸炎（CTCAE ≥3級）及激素耐藥性顯著相關(guān)，提示其可作為ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎的診斷、分類及疾病活動監(jiān)測的潛在生物標(biāo)志物。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41416-024-02647-1

摘要

背景：ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎缺乏特異性生物標(biāo)志物。此前研究發(fā)現(xiàn)，抗整合素αvβ6自身抗體在90%以上的UC患者中存在。本研究旨在探討此類抗體與ICI誘發(fā)結(jié)腸炎的關(guān)系。方法：納入26例ICI誘發(fā)結(jié)腸炎患者及157例對照（包括其他免疫相關(guān)不良事件患者、無不良事件的腫瘤患者及健康志愿者），通過ELISA檢測血清抗整合素αvβ6 IgG水平，并結(jié)合內(nèi)鏡評估和臨床特征分析。

結(jié)果：30.8%的ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎患者抗體陽性（對照組1.9%，

P

P

P

P

1.前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）顯著提高了腫瘤療效，但可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），其中ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎是最常見的胃腸道irAE，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)。目前缺乏特異性生物標(biāo)志物，且部分患者對激素治療耐藥，需早期強(qiáng)化免疫抑制治療。研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)抗整合素αvβ6自身抗體在UC患者中敏感性和特異性均>90%，且與疾病活動相關(guān)。鑒于部分ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎與UC相似，本研究探討此類抗體在ICI誘發(fā)結(jié)腸炎中的潛在價值。

2.

研究方法

2.1樣本與設(shè)計(jì)

納入2018-2023年間26例ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎患者（經(jīng)結(jié)腸鏡確診），排除感染性腸炎及IBD病史者。對照組包括39例ICIs引起其他類型irAE患者、77例無irAE腫瘤患者及41例健康志愿者。采用ELISA檢測血清抗整合素αvβ6 IgG，亞類及同種型分析使用特異性二抗。

2.2內(nèi)鏡評估

由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師盲法評估內(nèi)鏡特征，按UC典型表現(xiàn)（紅斑、顆粒樣改變、血管模糊等）評分（0-5分）。

2.3功能實(shí)驗(yàn)

固相結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證抗體對整合素αvβ6-纖連蛋白結(jié)合的阻斷作用。RGD肽抑制實(shí)驗(yàn)分析抗體表位特異性。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

分類變量采用Fisher精確檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)），組間一致性通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評估。

3.

研究結(jié)果

3.1抗體陽性率與臨床特征

使用ELISA定量抗整合素αvβ6的血清IgG抗體。26名ICI誘發(fā)的結(jié)腸炎患者，39名ICI治療的其他類型irAE患者（18名肝炎患者，11名內(nèi)分泌功能障礙患者，6名肺炎患者，4名其他irAEs），77名無irAE的腫瘤患者（16名結(jié)腸癌患者，15名非小細(xì)胞肺癌患者，15名胃癌患者，15名膽管癌患者，12名胰腺癌患者，4名患有黑色素瘤），并檢查了41名健康志愿者。每位 ICI 誘發(fā)的結(jié)腸炎患者的臨床特征，如年齡、性別、ICI 藥物、癌癥類型、ICI 開始到發(fā)作的時間、腹瀉和結(jié)腸炎的 CTCAE 分級、irAE 的治療、合并癥、其他 irAE 和預(yù)后顯示在補(bǔ)充表 S1 中，還從 39 名其他器官有 irAEs 的患者、77 名沒有 irAEs 的癌癥患者和 41 名健康志愿者作為對照中收集了血清樣本（補(bǔ)充表S3）。ELISA顯示ICI誘發(fā)結(jié)腸炎組抗體陽性率30.8%（8/26），顯著高于對照組（1.9%，3/157，

P

圖1在ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者血清樣本中檢測抗整合素αvβ6自身抗體

表S1.ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者的臨床信息

病例

年齡（歲）

性別

ICI藥物

癌癥類型

從ICI開始至發(fā)作的時間（天）

CTCAE

等級（腹瀉）

CTCAE

等級（結(jié)腸炎）

治療

合并癥

其他irAE

預(yù)后（月）

1

57

阿替利珠單抗

腹膜癌

138

2

3

激素

存活

(61)

2

77

納武利尤單抗＋伊匹木單抗

黑素瘤

111

2

1

激素

高血壓

肝炎

死亡

(51)

3

52

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗

腎癌

219

3

1

保守療法

高脂血

關(guān)節(jié)炎

存活

(40)

4

60

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗

黑素瘤

116

3

1

激素

糖尿病

關(guān)節(jié)炎

存活

(26)

5

79

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗

黑素瘤

54

1

1

激素

內(nèi)分泌功能障礙

死亡

(13)

6

72

帕博利珠單抗

腎癌

27

2

1

激素

高血壓

死亡

7

47

納武利尤單抗

食管癌

249

3

1

保守療法

存活

(31)

8

80

帕博利珠單抗

非小細(xì)胞肺癌

119

1

1

保守療法

高血壓/

血脂過多

死亡

(10)

9

50

納武利尤單抗

黑素瘤

65

3

2

保守療法

皮疹

存活

10

82

帕博利珠單抗

非小細(xì)胞肺癌

149

1

1

保守療法

哮喘

死亡

(13)

11

65

帕博利珠單抗

非小細(xì)胞肺癌

64

3

3

激素/

英夫利昔單抗

皮疹

死亡

(27)

12

65

帕博利珠單抗

未知

21

3

1

激素

內(nèi)分泌功能障礙

存活(39)

13

71

納武利尤單抗

非小細(xì)胞肺癌

231

2

1

激素

皮疹

存活

(51)

14

77

納武利尤單抗

食管癌

147

3

3

激素/

英夫利昔單抗

死亡(24)

15

76

帕博利珠單抗

非小細(xì)胞肺癌

218

3

3

激素

內(nèi)分泌功能障礙

存活

(30)

16

69

納武利尤單抗

黑素瘤

105

3

3

激素

內(nèi)分泌功能障礙

存活

(24)

17

48

納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗

非小細(xì)胞肺癌

14

2

1

保守療法

高血壓

皮疹

存活

18

57

納武利尤單抗

惡性胸膜間皮瘤

56

2

1

激素

高血壓

存活

(17)

19

75

納武利尤單抗

腎癌

837

1

2

保守療法

癲癇

存活

(39)

20

69

帕博利珠單抗

腎癌

594

2

2

激素

糖尿病

皮疹

存活

(43)

21

57

帕博利珠單抗

腎癌

47

3

1

激素

精神分裂癥

死亡

(10)

22

71

帕博利珠單抗

膀胱癌

60

2

1

激素

死亡

23

73

阿替利珠單抗

非小細(xì)胞肺癌

37

2

1

激素

存活

(41)

24

70

度伐利尤單抗

非小細(xì)胞肺癌

20

2

2

激素

存活(34)

25

80

帕博利珠單抗

黑素瘤

73

3

3

激素/

英夫利昔單抗

死亡(8)

26

69

納武利尤單抗

黑素瘤

334

3

3

激素/

英夫利昔單抗

高血壓/

糖尿病

存活(14)

21 例接受 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的 ICI 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者中有 8 例（38.1%）的自身抗體呈陽性，而所有 5 例接受 CTLA-4 和 PD-1 抑制劑聯(lián)合治療的 ICI 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者的自身抗體均呈陰性（表 1）。此外，抗整合素 αvβ6 抗體陽性和抗整合素 αvβ6 抗體陰性的 ICI 誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者的比較，抗體陽性患者中，75%為CTCAE ≥3級結(jié)腸炎（75% vs 5.6%，

P

P

表1. 抗整合素αvβ6抗體陽性和陰性的ICI誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者的比較

抗整合素αvβ6 抗體

陽性

陰性

P 值

患者人數(shù)，n

8

18

年齡中位數(shù)、歲（范圍）

69 (57–82)

70.5 (47–80)

性別

男性，n (%)

5 (62.5)

13 (72.2)

女性，n (%)

3 (37.5)

5 (27.8)

內(nèi)鏡檢查結(jié)果

典型UC 表現(xiàn)的數(shù)量（中位數(shù)）

4.5

1.5

<0.001

腫瘤類型，n(%)

非小細(xì)胞肺癌

2 (25)

6 (33.3)

黑色素瘤

3 (37.5)

4 (22.2)

腎癌

1 (12.5)

4 (22.2)

食道癌

1 (12.5)

1 (5.6)

腹膜癌

1 (12.5)

0 (0)

不明的原發(fā)癌

0 (0)

1 (5.6)

惡性胸膜間皮瘤

0 (0)

1 (5.6)

膀胱癌

0 (0)

1 (5.6)

ICI 藥物，n(%)

帕博利珠單抗

4 (50)

6 (33.3)

納武利尤單抗

3 (37.5)

5 (27.8)

納武利尤單抗（Nivolumab） 和伊匹木單抗 （ipilimumab）

0 (0)

5 (27.8)

阿替利珠單抗

1 (12.5)

1 (5.6)

度伐利尤單抗

0 (0)

1 (5.6)

≥3級不良事件，n(%)

腹瀉

5 (62.5)

7 (38.9)

結(jié)腸炎

6 (75)

1 (5.6)

治療，n(%)

單獨(dú)使用類固醇

3 (37.5)

12 (66.7)

保守治療

1 (12.5)

6 (33.3)

類固醇/英夫利昔單抗

4 (50)

0 (0)

預(yù)后，n(%)

存活

4 (50)

12 (66.7)

死亡

4 (50)

6 (33.3)

3.2內(nèi)鏡特征

抗體陽性患者內(nèi)鏡表現(xiàn)更接近UC（圖2a），包括紅斑、顆粒狀、血管模式減少、出血和潰瘍形成。與無自身抗體的患者相比，兩名內(nèi)窺鏡醫(yī)師評估的具有抗整合素αvβ6自身抗體的 ICI 誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者的典型 UC 發(fā)現(xiàn)的平均總數(shù)顯著更高（中位評分，4.5 vs. 1.5；

P

圖2 ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者有和沒有抗整合素αvβ6自身抗體的內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果的差異

3.3抗體滴度與疾病活動

使用4例具有抗整合素αvβ6自身抗體的ICI誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者的系列血樣（病例1、10、14和20）。在具有抗整合素αvβ6自身抗體的ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者中，針對整合素αvβ6的自身抗體滴度的變化與全部或部分Mayo評分的變化相關(guān)。左y軸和紅點(diǎn)表示抗整合素αvβ6血清IgG水平的光密度（OD）值，而右y軸和藍(lán)點(diǎn)表示滿分或部分Mayo評分。圖3顯示，4例患者連續(xù)血清樣本顯示抗體滴度與Mayo評分變化一致，這表明，抗整合素αvβ6自身抗體滴度反映了ICI誘導(dǎo)的類似于UC的疾病活動。

圖3. ICIs誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者抗整合素αvβ6自身抗體滴度與該抗體疾病活動度之間的相關(guān)性

3.4抗體特性

在固相結(jié)合試驗(yàn)中，ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者與抗整合素αvβ6自身抗體的IgG對整合素αvβ6-纖連蛋白結(jié)合的抑制作用。來自8例ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者中的6例（75%）的IgG與抗整合素αvβ6自身抗體阻斷了整合素αvβ6-纖連蛋白結(jié)合（圖4a），且RGD肽抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)表位特異性（圖4b、c）。這些發(fā)現(xiàn)與之前的研究一致，該研究顯示從 UC 阻斷患者身上純化的 IgG 阻斷了整合素 αvβ6-纖連蛋白結(jié)合。

圖4 使用抗整合素αvβ6自身抗體阻斷ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者IgG結(jié)合整合素αvβ6-纖連蛋白

3.5腫瘤整合素αvβ6表達(dá)

所有抗體陽性患者腫瘤組織高表達(dá)整合素β6（H評分中位數(shù)210 vs. 35，

P

圖5 ICI 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者腫瘤組織中整合素αvβ6的表達(dá)和抗整合素αvβ6自身抗體的有無

a 有或沒有整合素 αvβ6 自身抗體的 ICI 誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者腫瘤中整合素 β6 的代表性。

b ICI 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者腫瘤中整合素 β 6 免疫染色的 H 評分，伴或不伴整合素 αvβ6 自身抗體。水平線表示中值。實(shí)驗(yàn)獨(dú)立重復(fù)兩次，結(jié)果相似。

討論與小結(jié)

1.抗體陽性率與特異性：30.8%的ICI結(jié)腸炎患者血清中檢測到抗整合素αvβ6自身抗體，而對照組（其他irAEs患者、無irAEs的癌癥患者及健康志愿者）陽性率僅為1.9%（

P

2.臨床關(guān)聯(lián)性：抗體陽性患者的結(jié)腸內(nèi)鏡特征（如紅斑、顆粒樣改變、血管模糊等）與UC高度相似，且評分顯著高于陰性患者（中位數(shù)4.5vs.1.5，

P

P

P

3.抗體特性：抗體以IgG1亞類和IgA型為主，與UC患者類似?？贵w通過RGD基序阻斷整合素αvβ6與纖維連接蛋白的結(jié)合，功能上與UC抗體一致。

4.腫瘤整合素αvβ6表達(dá)：所有抗體陽性患者的原發(fā)腫瘤均高表達(dá)整合素αvβ6，而陰性患者中僅50%表達(dá)（

P

臨床意義上抗整合素αvβ6自身抗體可作為非侵入性標(biāo)志物，幫助區(qū)分ICI結(jié)腸炎亞型（UC樣特征），指導(dǎo)個體化治療（如早期啟用英夫利昔單抗）。同時還可以動態(tài)檢測抗體滴度可輔助評估疾病活動度，減少重復(fù)結(jié)腸鏡檢查的負(fù)擔(dān)。

抗整合素αvβ6自身抗體是ICIs誘發(fā)結(jié)腸炎的潛在生物標(biāo)志物，可用于診斷、風(fēng)險分層及疾病監(jiān)測，其特性與UC抗體高度相似，提示共享病理機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化ICI結(jié)腸炎管理提供了新思路，但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)：

1. YOKODE M, SHIOKAWA M, KAWAKAMI H, et al. Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a potential biomarker for ulcerative colitis-like immune checkpoint inhibitor-induced colitis[J]. Br J Cancer, 2024, 130(9): 1552-1560.

譯者介紹

王雨婷，首都醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)碩士研究生，專業(yè)：臨床藥學(xué)。研究方向：免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腸炎風(fēng)險。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導(dǎo)師。

研究方向：肝腎移植藥學(xué)、藥物警戒、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 30篇。

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