大冤種再生元：新藥又被拒批。

Catalent現(xiàn)東家Novo：已與FDA保持溝通，將提交一份全面而有力的回應(yīng)。

FDA：改革大刀落下，史上最嚴(yán)監(jiān)管，飛檢突襲大潮來了。

藥企和CXO：體系化合規(guī)建設(shè)抓起來，不能翻車。

FDA再查Catalent，波及再生元新藥二次被拒批

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CDMO巨頭Catalent 又出問題了。2023年Catalent 就因灌裝流程缺陷導(dǎo)致再生元藥物Eylea HD上市延遲，2025年再次因制造設(shè)施問題導(dǎo)致FDA審查受阻，影響多款產(chǎn)品上市，其中再次包含再生元（Regeneron）一款備受期待的腫瘤新藥Odronextamab。

8月1日，再生元發(fā)布季度財報時公布：收到第二封針對Odronextamab的CRL，再次遭到FDA的拒絕，第一次被拒原因是FDA認(rèn)為該藥確證性研究OLYMPIA-1試驗的入組狀態(tài)不盡如人意，后再生元成功改進(jìn)達(dá)到FDA審核要求，但這次的問題出在了第三方生產(chǎn)現(xiàn)場——FDA的理由是其對Catalent Indiana LLC（一家負(fù)責(zé)Odronextamab灌裝的設(shè)施，已被諾和諾德收購）進(jìn)行了一次非特定于再生元產(chǎn)品的常規(guī)現(xiàn)場檢查，并發(fā)現(xiàn)了阻礙Odronextamab批準(zhǔn)的問題。

值得關(guān)注的是，這次檢查的觀察結(jié)果也預(yù)計將延遲再生元其他正在審理的FDA申請，包括高劑量EYLEA HD（預(yù)充式注射器、每四周給藥方案，以及用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞后黃斑水腫的適應(yīng)癥）的PDUFA日期。

話說，加上Eylea HD2023年因為Catalent灌裝流程缺陷被推遲上市，這已經(jīng)是這款銷售正在強(qiáng)勁放量的新藥第二次栽在同一家CDMO質(zhì)量問題大坑里了，再生元接連被Catalent絆倒，這次也不得不試著換受托服務(wù)方了。

在二季度財報電話會議中，再生元透露，本次FDA對Catalent Indiana LLC的現(xiàn)場檢查于7月中旬完成，該工廠此前隸屬于Catalent Inc.，已經(jīng)被Novo Nordisk A/S收購。現(xiàn)在Novo已與FDA保持溝通，并預(yù)計提交一份全面而有力的回應(yīng)。“根據(jù)我們對觀察結(jié)果以及Novo擬提交回應(yīng)的審閱情況，加之我們與所有第三方灌裝商取得的進(jìn)展，我們預(yù)期EYLEA HD的灌裝問題將得到迅速解決。”

據(jù)介紹，EYLEA HD在第二季度美國凈產(chǎn)品銷售達(dá)到3.93億美元，創(chuàng)歷史新高。未來的產(chǎn)品改進(jìn)，包括預(yù)填充注射器的投用、在已批準(zhǔn)適應(yīng)癥中實現(xiàn)每4周給藥間隔，以及新增視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）后黃斑水腫適應(yīng)癥，預(yù)計將進(jìn)一步釋放EYLEA HD的商業(yè)潛力。

Catalent頻繁暴雷，新東家Novo有得頭疼

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去年，諾和控股以?165億美元全現(xiàn)金?收購Catalent全部流通股，企業(yè)估值包含債務(wù)。每股收購價63.50美元，較Catalent公告前收盤價溢價16.5%。所有監(jiān)管交割條件已于?2024年12月14日滿足?，交易在當(dāng)月完成。

此次收購是生物制藥企業(yè)罕見的大規(guī)模并購CDMO案例，旨在強(qiáng)化供應(yīng)鏈控制與產(chǎn)能擴(kuò)張。交易完成后，Catalent退出2025年全球CXO排名，三大工廠整合至諾和諾德生產(chǎn)體系，CDMO業(yè)務(wù)獨(dú)立開展，但因收購后已從紐約證券交易所退市，康泰倫特不再披露經(jīng)營財報。

圖源：Catalent

根據(jù)公開報道，Catalent質(zhì)量暴雷事件如下：

2022年，由于印第安納州Catalent布盧明頓工廠的生產(chǎn)制造問題，美國悄悄扣留了數(shù)百萬Moderna新配制的COVID-19加強(qiáng)針。

2023年FDA從10月31日到11月15日對Catalent位于美國印第安納州布盧明頓的工廠進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)了五項單獨(dú)的觀察結(jié)果，其中包括Catalent未能徹底審查某些批次產(chǎn)品中無法解釋的差異。

隨后，2024年2月6日，FDA公開該工廠存在質(zhì)量控制漏洞，并在生產(chǎn)線上發(fā)現(xiàn)一種"有害生物"。FDA還表示Catalent在2021年和2022年多次違反美國無菌安全規(guī)定，員工未能進(jìn)行必要的質(zhì)量檢查。

2025年FDA檢查Catalent Indiana LLC工廠，再生元新藥累計兩次因Catalent合規(guī)建設(shè)問題被拒批上市。

也正是因為Catalent問題頻出，GLP-1龍頭諾和諾德才被迫出手進(jìn)行收購，親自下場嚴(yán)控生產(chǎn)質(zhì)量，以確保司美格魯肽供應(yīng)能夠跟得上快速的需求增長。但如今看來，新東家Novo也還沒很好解決Catalent歷史遺留的質(zhì)量頑疾，后續(xù)還有得頭疼。

FDA史上最嚴(yán)監(jiān)管，藥企與CXO體系化合規(guī)建設(shè)趕快抓起來

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近年來，由于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量問題被FDA拒絕批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品并不少見。醫(yī)藥魔方歷史報道數(shù)據(jù)顯示，2023年，F(xiàn)DA共發(fā)出36份CRL， 18項與生產(chǎn)缺陷有關(guān)，占到總數(shù)一半。其中，涉及14款生物藥，8款首次上市新藥。今年FDA首次揭蓋200封CRL，其高頻雷區(qū)曝光，CMC問題占50%。

圖源：醫(yī)藥魔方

另有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)DA的CRL將產(chǎn)品進(jìn)入市場的時間平均推遲14個月，這無疑大大減弱了產(chǎn)品的先發(fā)優(yōu)勢。CRL可能還意味著數(shù)千萬甚至上億美元的額外支出和機(jī)會成本損失。CRL還會致使上市公司的股價受挫，2023年Eylea HD被發(fā)CRL，再生元市值單日蒸發(fā)近百億美元。

2023年，ImmunityBio旗下First in Class產(chǎn)品Anktiva被拒絕批準(zhǔn)，原因在于第三方生產(chǎn)的CMC問題。消息公布后，ImmunityBio股價受到影響，盤前大跌55%。后歷經(jīng)調(diào)整與重走流程，Anktiva這款First In Class產(chǎn)品才獲批上市，被耽誤了約一年時間。

2024年1月，安斯泰來Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），暫時拒絕批準(zhǔn)上市，原因是第三方生產(chǎn)工廠Patheon Biologics LLC存在未解決的生產(chǎn)缺陷。最后到2024年10月18日，該新藥才最終獲FDA批準(zhǔn)上市。

2024年6月，默沙東和第一三共的ADC藥物Patritumab Deruxtecan因第三方生產(chǎn)原因被FDA延遲批準(zhǔn)，被拒的原因是CDMO的生產(chǎn)設(shè)備問題，而這家第三方制造商是某瑞士大型CDMO廠商。

FDA拒批的藥企不少，中國恒瑞醫(yī)藥也正在經(jīng)歷評審賽跑：恒瑞注射用卡瑞利珠單抗在FDA上市申請中兩次被拒，第三次遞交仍然撲朔迷離。

首次上市申請未能達(dá)到獲批要求時，FDA指出兩點核心問題就包括：生產(chǎn)場地檢查缺陷，涉及制劑生產(chǎn)流程的合規(guī)性，但未具體說明缺陷內(nèi)容；第二次被拒批，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場地檢查需進(jìn)一步提交答復(fù)，盡管未說明具體原因，但與恒瑞醫(yī)藥聯(lián)合申報“雙艾”療法的韓國HLB公司董事長Jin Yang - gon透露這次CRL指出相關(guān)的CMC問題未得到充分解決。

2024年以來，恒瑞醫(yī)藥出海美國已遭遇2次退審、1次483公示、1次警告信，恒瑞的合規(guī)挑戰(zhàn)為中國藥企敲響警鐘：企業(yè)需摒棄“應(yīng)對檢查”的短期思維，構(gòu)建以真實可溯數(shù)據(jù)驅(qū)動、風(fēng)險為本的質(zhì)量管理體系，正如FDA在警告信中的警示：“CGMP合規(guī)不是選擇題，而是藥品安全的生命線”。

藥企想要真正走出去，得把質(zhì)量合規(guī)刻進(jìn)DNA里，該拆的老墻一磚一瓦重新砌，該立的規(guī)矩一條一條焊死。去年7月29日，恒瑞醫(yī)藥公告，聘任曾在FDA擔(dān)任CMC審評員的徐學(xué)健先生為公司副總經(jīng)理，為CMC合規(guī)性(cGMP)專家；隨后的8月21日，恒瑞醫(yī)藥再公告，兩位副總經(jīng)理辭職，其中一位曾負(fù)責(zé)cGMP質(zhì)量工作，一位曾負(fù)責(zé)cGMP生產(chǎn)。這種高管換血，也許這是恒瑞下決心拆老墻、立新規(guī)的開始。

圖源：科志康，2024-2025年恒瑞醫(yī)藥監(jiān)管事件時間線

回到FDA，監(jiān)管改革開啟。今年5月初，F(xiàn)DA正式宣布，全面升級對海外藥廠、食品廠的突擊飛檢制度，不再提前預(yù)告的“臨檢突襲”風(fēng)暴將持續(xù)“轟炸”制藥全鏈企業(yè)，原料藥、自產(chǎn)藥企、受托CDMO，CRO及相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)無一能夠豁免。FDA新政大招已出，企業(yè)將面臨史上最嚴(yán)合規(guī)考驗，藥企和CXO體系化合規(guī)建設(shè)趕快抓起來、深入推進(jìn)到基層，未來才不會翻車。

參考來源：

[1] 新藥說

[2] 科志康

[3] 派得

[4] 醫(yī)藥魔方

[5] Fierce pharma

[6] 再生元

[7] 蓋德視界歷史報道

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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