美國生物學(xué)家喬治?戴利曾言道：“如果說20世紀是藥物治療時代，那么21世紀就是細胞治療的時代！”隨著CAR-T細胞療法、TCR-T療法及TIL細胞療法紛紛成功上市，全球細胞免疫療法研發(fā)的賽道進入白熱化，尤其上市的幾款療法的價格普遍在百萬級別，昂貴的費用讓許多腫瘤患者望而卻步。

NK細胞具有天然的抗腫瘤能力，能夠直接或間接地殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞的生長和增殖，而且具有做成通用型細胞療法的潛力，在成本上具有極大的優(yōu)勢被寄予厚望。

目前，全球范圍內(nèi)已有多家NK細胞療法的企業(yè)進入臨床試驗階段，也有企業(yè)進入臨床前試驗沖刺階段。在適應(yīng)癥方面，已經(jīng)不止在腫瘤領(lǐng)域，有企業(yè)將適應(yīng)癥拓展到了自身免疫疾病領(lǐng)域。而我國在細胞免疫療法方面的研發(fā)可謂是突飛猛進。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,中國的細胞免疫治療產(chǎn)品市場規(guī)模預(yù)計2021年至2023年由13億增長至102億元,復(fù)合年增長率為181.5%,并預(yù)計將于2030年達到584億元。未來十年將成為國內(nèi)細胞治療產(chǎn)業(yè)的增長爆發(fā)期。

31項研究，600例癌癥患者的薈萃分析力證NK細胞在實體瘤中安全有效！

2024年10月，國際知名期刊《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇關(guān)于31項研究、600例實體瘤患者、跨度了20多年的薈萃分析的最新研究結(jié)果，并力證NK細胞治療在實體瘤中的應(yīng)用提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

▲ 圖片來源：《Frontiers in Immunology》

該研究旨在探索NK細胞療法在實體瘤患者中的應(yīng)用潛力，選取1999~2020年的NK細胞研究進行回顧性分析，涵蓋的實體瘤包括NSCLC（非小細胞肺癌）、HCC（肝細胞癌）、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、RCC（腎細胞癌）、CNS腫瘤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）、消化系統(tǒng)癌癥和鼻咽癌等。

研究結(jié)果顯示，不同癌癥患者的療效顯著，客觀緩解率（ORR）為28.2%，疾病控制率（DCR）為63.2%；亞組分析，在肝細胞癌患者中，ORR為72.3%，DCR為88.9%。異體NK細胞相較于自體NK細胞展現(xiàn)出更高的ORR（39.6% vs 21.7%）和DCR（71.9% vs 56.1%）。

以上結(jié)果主要來源于兩大優(yōu)勢：1.異體NK細胞的免疫相容性優(yōu)勢，主要是來源于健康供體，和患者的免疫系統(tǒng)不匹配，能夠更有效地識別和攻擊腫瘤細胞。

2.自體細胞往往來源于已經(jīng)接受過化療或放療的患者，這些治療會使患者的NK細胞功能受損。因此相比之下，異體NK細胞來自健康供體，能夠保持更強的自然抗癌能力。

此項研究表明，以NK細胞療法為代表的細胞免疫療法在實體瘤患者中能夠展現(xiàn)出卓越的療效及良好的安全性，不失為一種能夠治療癌癥、輔助預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新型治療手段！

國研PANK療法獲FDA孤兒藥認定，NK治療肝癌迎里程碑

2025年5月15日，一則消息震動全球癌癥治療領(lǐng)域：中國自主研發(fā)的PBMC來源同種異體NK細胞（PANK）療法的肝細胞癌適應(yīng)癥，正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）孤兒藥資格認定。

這是全球首個獲得美國FDA肝癌適應(yīng)癥孤兒藥認定的自然殺傷（NK）細胞療法，標志著我國在免疫細胞治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞是肝臟先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，占肝內(nèi)淋巴細胞的30%~50%。在肝細胞癌患者中，NK細胞的數(shù)量和功能顯著降低，腫瘤浸潤NK細胞的減少與晚期肝細胞癌患者的存活率低有關(guān)。這也表明肝內(nèi)NK細胞在肝細胞癌的免疫監(jiān)視中起著重要作用。

同種異體NK細胞療法

一項由王福生院士團隊主導(dǎo)、發(fā)表于《北京大學(xué)學(xué)報》的臨床研究結(jié)果更令人振奮：納入了31例原發(fā)性肝細胞癌（HCC）患者，均采用了同種異體NK細胞治療方案，并進行了連續(xù)回輸和療效隨訪：

總控制率達64.5%，其中包括：

1、完全緩解（CR）4例（12.9%）

2、部分緩解（PR）4例（12.9%）

3、疾病穩(wěn)定（SD）12例（38.7%）

4、疾病進展（PD）11例（35.5%）

也就是說，有超過60%的患者腫瘤得到了控制或縮小，這在晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌人群中，是非常值得關(guān)注的積極信號。

NK細胞療法+肝動脈灌注化療

2022年6月2日，發(fā)表在國際期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探討了關(guān)于局部高劑量自體NK細胞聯(lián)合肝動脈輸注化療（5-FU和順鉑）治療晚期肝細胞癌患者的療效及安全性。

此研究共納入11例局部晚期肝細胞癌患者接受局部高劑量自體NK細胞治療，其中結(jié)節(jié)型8例，浸潤型3例；7例患者的腫瘤直徑＞5cm，8例患者有5個以上的腫瘤，5例患者有大血管侵犯。

試驗結(jié)果顯示，在接受2個周期的5-FU和基于順鉑的HAIC作為初始治療的13例患者中，有11例患者可以評估治療反應(yīng)，接受了3劑局部高劑量自體NK細胞治療。

結(jié)果格外喜人，有4例患者獲得完全緩解，3例患者達到部分緩解，2例患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率為81.8%！

11例患者的治療效果

當(dāng)中位隨訪時間為55.9個月時，所有患者的中位無進展生存期（PFS）為10.3個月，12個月PFS率為36.4%，24個月的PFS率為9.1%。

中位總生存期（OS）為41.6個月，12個月總生存率為72.7%，36個月總生存率為54.5%。

在安全性方面，此項試驗中的不良事件均與肝動脈關(guān)注化療相關(guān)，與局部NK細胞輸注無相關(guān)；因此，無論給予何種劑量的自體NK細胞，該治療通常都具有良好的耐受性。

據(jù)了解，這是局部高劑量NK細胞聯(lián)合肝動脈灌注化療的首次臨床研究，此次的臨床試驗數(shù)據(jù)效果較好，且安全性高，不失為標準治療失敗的局部晚期肝細胞癌患者的一種新的治療選擇。

輸注NK細胞后，小細胞肺癌患者的多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶縮小、消退！

在2023年8月發(fā)表于《Thorac Cancer》知名雜志上的一則關(guān)于廣泛期小細胞肺癌的病例報道中，免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉(zhuǎn)移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯(lián)合治療顯示出令人滿意的短期效果！

▲ 圖片來源：《Thorac Cancer》

一名67歲男性患者患有廣泛期小細胞肺癌，原發(fā)灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)腫大。局部放療后，采用聯(lián)合治療方法針對患者的多發(fā)性全身轉(zhuǎn)移灶。該方法涉及程序性死亡配體 1 (PD-L1) 增強的外源自然殺傷 (NK) 細胞的過繼轉(zhuǎn)移，以及抗血管生成治療。連續(xù)兩天將同種異體臍帶血 NK 細胞輸回患者體內(nèi)。第一天，治療后服用 1200mg阿特珠單抗。隨后，患者每天口服 10 mg安羅替尼，持續(xù) 14 天。隨后休息7天，每個周期持續(xù)21天。對右肺原發(fā)病灶及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進行局部放療后，局部病灶完全緩解，有效避免了上腔靜脈綜合征的風(fēng)險。

經(jīng)過6個周期的聯(lián)合治療后，大部分轉(zhuǎn)移病灶消失，其余轉(zhuǎn)移病灶體積明顯縮小。最近的治療效果導(dǎo)致部分緩解。免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉(zhuǎn)移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯(lián)合治療顯示出令人滿意的短期效果，大部分轉(zhuǎn)移瘤消失，剩余轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小。

研究結(jié)果表明，臍血NK細胞療法在聯(lián)合其他治療手段下，對廣泛期小細胞肺癌的治療效果顯著?；颊叩陌Y狀得到明顯緩解，為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了一種新的思路和希望。

國內(nèi)首個NK細胞聯(lián)合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然！

2020年2月，一項由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點實驗室姜勇教授團隊帶領(lǐng)開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。

這項研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。

1.派姆單抗聯(lián)合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。

2.血液中的循環(huán)腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3.總生存期和無進展生存期顯著延長。

此外，公認的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯(lián)合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結(jié)果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯(lián)合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

無癌生存近4年，新型NK療法針對胃混合印戒細胞癌療效不容小覷

與其他免疫細胞相比，NK細胞是免疫療法的有力候選者，而臍帶血是NK細胞的主要來源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例報告就胃混合印戒細胞癌患者采用NK細胞輔助治療的生存益處進行探討。

該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術(shù)后接受奧沙利鉑+替加氟聯(lián)合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。

直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態(tài)！

這是NK細胞輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療和化療對晚期胃印戒細胞癌患者的首次證明。治療決策完全符合患者的選擇，更能反映臨床實際情況。NK細胞輸注聯(lián)合手術(shù)和化療具有良好的耐受性，在預(yù)防胃混合印戒細胞癌復(fù)發(fā)和延長生存期方面顯示出巨大的潛力。

轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)縮小82.3%，NK療法聯(lián)手PD-1絞殺晚期膽道癌

2022年8月，國際知名醫(yī)學(xué)雜志《CANCERS》上刊登了一項關(guān)于晚期膽道癌的聯(lián)合治療的臨床研究，利用NK細胞與常見免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合治療化療難治性膽道癌患者的安全性和有效性。該研究結(jié)果顯示，相較于單一療法，NK細胞與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略在改善臨床療效方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

此次研究共招募56例患者（11例患者參加1期試驗，45例患者參加2a期試驗）。最終6名符合條件的患者參加了1期試驗，34名符合條件的患者和1名來自1a期試驗的患者被納入2a期試驗。

這些均為年齡≥19歲、組織學(xué)確診為不可切除的晚期膽道癌患者，在接受至少一種化療方案后病情進展或因明顯副作用而無法繼續(xù)化療者。在治療的前兩周，換著靜脈注射高度活化的異體NK細胞（即SMT-NK），同時于第一周同步接受Keytruda治療。此后，遵循此三周為一療程的規(guī)律，對患者進行周期性的治療重復(fù)。Ⅰ期和Ⅱa期分別共進行了3個和9個周期的治療。

研究方案結(jié)束時，總的客觀緩解率（ORR）為17.4%，按方案進行的客觀緩解率均為50.0%?？偟募膊】刂坡蕿?0.4%，按方案進行的為62.5%，綜合陽性評分的患者ORR無顯著差異。

結(jié)合每位患者的最佳反應(yīng)，疾病控制率高達73.9%，靶病灶與基線相比的最大變化為-82.3%至169%。重要的是，根據(jù)RECIST評估，有兩例患者的主要靶病灶出現(xiàn)了持續(xù)的客觀消退。

患者E0107

該例患者為40歲的女性，因膽囊炎接受膽囊切除術(shù)后被診斷為膽囊癌伴腹膜癌轉(zhuǎn)移，之前曾接受過包括吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康和亞葉酸鈣在內(nèi)的化療。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小了82.3%，并且在首次治療18個月后仍無進展。

患者E0217

該例患者為76歲的女性，被診斷為肝外膽管癌，接受了膽總管分段切除和膽囊切除手術(shù)。四個月后，她發(fā)現(xiàn)了多個肝轉(zhuǎn)移灶，并接受了吉西他濱和順鉑的全身化療。隨后，多處肝臟病變進展。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的肝轉(zhuǎn)移病灶縮小了70.4%，并且在初次治療12個月后仍未出現(xiàn)進展。

研究結(jié)果表明，異體NK與K藥聯(lián)合具有較好的安全性和耐受性?；颊咴谥委熤谐霈F(xiàn)的不良反應(yīng)均與K藥的使用有關(guān)。并且使用來自健康供體的同種異體NK細胞，沒有報告嚴重的移植物抗宿主病 (GVHD)。與先前報道的K藥單藥療法相比，NK細胞聯(lián)合療法產(chǎn)生了更高的反應(yīng)率和更長的無進展生存期（PFS）。這表明腫瘤患者確實可以從NK細胞療法中獲益。

NK細胞治療前景廣闊，CAR-NK療法厚積薄發(fā)

經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實現(xiàn)了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數(shù)量，完成了NK細胞回輸體內(nèi)對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。

而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細胞由T細胞變?yōu)镹K細胞，而且有越來越多的臨床前研究表明CAR-NK細胞在實體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。

諸多研究證實，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤、肝癌等實體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。

相關(guān)文章：趕超CAR-T，攻克實體瘤的新星崛起！新型NK細胞免疫療法瞄準肺癌、肝癌、胃癌！

總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！

本文為無癌家園原創(chuàng)