美國(guó)生物學(xué)家喬治?戴利曾言道：“如果說(shuō)20世紀(jì)是藥物治療時(shí)代，那么21世紀(jì)就是細(xì)胞治療的時(shí)代！”隨著CAR-T細(xì)胞療法、TCR-T療法及TIL細(xì)胞療法紛紛成功上市，全球細(xì)胞免疫療法研發(fā)的賽道進(jìn)入白熱化，尤其上市的幾款療法的價(jià)格普遍在百萬(wàn)級(jí)別，昂貴的費(fèi)用讓許多腫瘤患者望而卻步。

NK細(xì)胞具有天然的抗腫瘤能力，能夠直接或間接地殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，而且具有做成通用型細(xì)胞療法的潛力，在成本上具有極大的優(yōu)勢(shì)被寄予厚望。

目前，全球范圍內(nèi)已有多家NK細(xì)胞療法的企業(yè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，也有企業(yè)進(jìn)入臨床前試驗(yàn)沖刺階段。在適應(yīng)癥方面，已經(jīng)不止在腫瘤領(lǐng)域，有企業(yè)將適應(yīng)癥拓展到了自身免疫疾病領(lǐng)域。而我國(guó)在細(xì)胞免疫療法方面的研發(fā)可謂是突飛猛進(jìn)。根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,中國(guó)的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2021年至2023年由13億增長(zhǎng)至102億元,復(fù)合年增長(zhǎng)率為181.5%,并預(yù)計(jì)將于2030年達(dá)到584億元。未來(lái)十年將成為國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的增長(zhǎng)爆發(fā)期。

31項(xiàng)研究，600例癌癥患者的薈萃分析力證NK細(xì)胞在實(shí)體瘤中安全有效！

2024年10月，國(guó)際知名期刊《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇關(guān)于31項(xiàng)研究、600例實(shí)體瘤患者、跨度了20多年的薈萃分析的最新研究結(jié)果，并力證NK細(xì)胞治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

▲ 圖片來(lái)源：《Frontiers in Immunology》

該研究旨在探索NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤患者中的應(yīng)用潛力，選取1999~2020年的NK細(xì)胞研究進(jìn)行回顧性分析，涵蓋的實(shí)體瘤包括NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、HCC（肝細(xì)胞癌）、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、RCC（腎細(xì)胞癌）、CNS腫瘤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）、消化系統(tǒng)癌癥和鼻咽癌等。

研究結(jié)果顯示，不同癌癥患者的療效顯著，客觀緩解率（ORR）為28.2%，疾病控制率（DCR）為63.2%；亞組分析，在肝細(xì)胞癌患者中，ORR為72.3%，DCR為88.9%。異體NK細(xì)胞相較于自體NK細(xì)胞展現(xiàn)出更高的ORR（39.6% vs 21.7%）和DCR（71.9% vs 56.1%）。

以上結(jié)果主要來(lái)源于兩大優(yōu)勢(shì)：1.異體NK細(xì)胞的免疫相容性優(yōu)勢(shì)，主要是來(lái)源于健康供體，和患者的免疫系統(tǒng)不匹配，能夠更有效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。

2.自體細(xì)胞往往來(lái)源于已經(jīng)接受過(guò)化療或放療的患者，這些治療會(huì)使患者的NK細(xì)胞功能受損。因此相比之下，異體NK細(xì)胞來(lái)自健康供體，能夠保持更強(qiáng)的自然抗癌能力。

此項(xiàng)研究表明，以NK細(xì)胞療法為代表的細(xì)胞免疫療法在實(shí)體瘤患者中能夠展現(xiàn)出卓越的療效及良好的安全性，不失為一種能夠治療癌癥、輔助預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新型治療手段！

國(guó)研PANK療法獲FDA孤兒藥認(rèn)定，NK治療肝癌迎里程碑

2025年5月15日，一則消息震動(dòng)全球癌癥治療領(lǐng)域：中國(guó)自主研發(fā)的PBMC來(lái)源同種異體NK細(xì)胞（PANK）療法的肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥，正式獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）孤兒藥資格認(rèn)定。

這是全球首個(gè)獲得美國(guó)FDA肝癌適應(yīng)癥孤兒藥認(rèn)定的自然殺傷（NK）細(xì)胞療法，標(biāo)志著我國(guó)在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重大突破。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞是肝臟先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，占肝內(nèi)淋巴細(xì)胞的30%~50%。在肝細(xì)胞癌患者中，NK細(xì)胞的數(shù)量和功能顯著降低，腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞的減少與晚期肝細(xì)胞癌患者的存活率低有關(guān)。這也表明肝內(nèi)NK細(xì)胞在肝細(xì)胞癌的免疫監(jiān)視中起著重要作用。

同種異體NK細(xì)胞療法

一項(xiàng)由王福生院士團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)、發(fā)表于《北京大學(xué)學(xué)報(bào)》的臨床研究結(jié)果更令人振奮：納入了31例原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）患者，均采用了同種異體NK細(xì)胞治療方案，并進(jìn)行了連續(xù)回輸和療效隨訪：

總控制率達(dá)64.5%，其中包括：

1、完全緩解（CR）4例（12.9%）

2、部分緩解（PR）4例（12.9%）

3、疾病穩(wěn)定（SD）12例（38.7%）

4、疾病進(jìn)展（PD）11例（35.5%）

也就是說(shuō)，有超過(guò)60%的患者腫瘤得到了控制或縮小，這在晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌人群中，是非常值得關(guān)注的積極信號(hào)。

NK細(xì)胞療法+肝動(dòng)脈灌注化療

2022年6月2日，發(fā)表在國(guó)際期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探討了關(guān)于局部高劑量自體NK細(xì)胞聯(lián)合肝動(dòng)脈輸注化療（5-FU和順鉑）治療晚期肝細(xì)胞癌患者的療效及安全性。

此研究共納入11例局部晚期肝細(xì)胞癌患者接受局部高劑量自體NK細(xì)胞治療，其中結(jié)節(jié)型8例，浸潤(rùn)型3例；7例患者的腫瘤直徑＞5cm，8例患者有5個(gè)以上的腫瘤，5例患者有大血管侵犯。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受2個(gè)周期的5-FU和基于順鉑的HAIC作為初始治療的13例患者中，有11例患者可以評(píng)估治療反應(yīng)，接受了3劑局部高劑量自體NK細(xì)胞治療。

結(jié)果格外喜人，有4例患者獲得完全緩解，3例患者達(dá)到部分緩解，2例患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率為81.8%！

11例患者的治療效果

當(dāng)中位隨訪時(shí)間為55.9個(gè)月時(shí)，所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.3個(gè)月，12個(gè)月PFS率為36.4%，24個(gè)月的PFS率為9.1%。

中位總生存期（OS）為41.6個(gè)月，12個(gè)月總生存率為72.7%，36個(gè)月總生存率為54.5%。

在安全性方面，此項(xiàng)試驗(yàn)中的不良事件均與肝動(dòng)脈關(guān)注化療相關(guān)，與局部NK細(xì)胞輸注無(wú)相關(guān)；因此，無(wú)論給予何種劑量的自體NK細(xì)胞，該治療通常都具有良好的耐受性。

據(jù)了解，這是局部高劑量NK細(xì)胞聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療的首次臨床研究，此次的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)效果較好，且安全性高，不失為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期肝細(xì)胞癌患者的一種新的治療選擇。

輸注NK細(xì)胞后，小細(xì)胞肺癌患者的多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶縮小、消退！

在2023年8月發(fā)表于《Thorac Cancer》知名雜志上的一則關(guān)于廣泛期小細(xì)胞肺癌的病例報(bào)道中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1增強(qiáng)的外源過(guò)繼轉(zhuǎn)移NK細(xì)胞與抗血管生成靶向治療的聯(lián)合治療顯示出令人滿意的短期效果！

▲ 圖片來(lái)源：《Thorac Cancer》

一名67歲男性患者患有廣泛期小細(xì)胞肺癌，原發(fā)灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)腫大。局部放療后，采用聯(lián)合治療方法針對(duì)患者的多發(fā)性全身轉(zhuǎn)移灶。該方法涉及程序性死亡配體 1 (PD-L1) 增強(qiáng)的外源自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移，以及抗血管生成治療。連續(xù)兩天將同種異體臍帶血 NK 細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。第一天，治療后服用 1200mg阿特珠單抗。隨后，患者每天口服 10 mg安羅替尼，持續(xù) 14 天。隨后休息7天，每個(gè)周期持續(xù)21天。對(duì)右肺原發(fā)病灶及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行局部放療后，局部病灶完全緩解，有效避免了上腔靜脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)過(guò)6個(gè)周期的聯(lián)合治療后，大部分轉(zhuǎn)移病灶消失，其余轉(zhuǎn)移病灶體積明顯縮小。最近的治療效果導(dǎo)致部分緩解。免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1增強(qiáng)的外源過(guò)繼轉(zhuǎn)移NK細(xì)胞與抗血管生成靶向治療的聯(lián)合治療顯示出令人滿意的短期效果，大部分轉(zhuǎn)移瘤消失，剩余轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小。

研究結(jié)果表明，臍血NK細(xì)胞療法在聯(lián)合其他治療手段下，對(duì)廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療效果顯著。患者的癥狀得到明顯緩解，為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了一種新的思路和希望。

國(guó)內(nèi)首個(gè)NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療非小細(xì)胞肺癌成績(jī)斐然！

2020年2月，一項(xiàng)由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開(kāi)展的研究，證實(shí)了派姆單抗加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過(guò)治療的晚期NSCLC患者中安全有效。

這項(xiàng)研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。

1.派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。

2.血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞顯著減少，腫瘤生物標(biāo)記物下降，這說(shuō)明NK細(xì)胞能夠通過(guò)靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來(lái)防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對(duì)于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3.總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。

此外，公認(rèn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）減少能夠反映NK細(xì)胞通過(guò)靶向血液中的CTC來(lái)防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負(fù)荷。此研究是目前所知的第一個(gè)研究派姆單抗和NK細(xì)胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗(yàn)，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞在先前接受過(guò)治療的PD-L1+晚期非小細(xì)胞肺癌患者中提高了生存率。

該研究結(jié)果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細(xì)胞聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤作用，并為先前接受過(guò)PD-L1+晚期治療的非小細(xì)胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

無(wú)癌生存近4年，新型NK療法針對(duì)胃混合印戒細(xì)胞癌療效不容小覷

與其他免疫細(xì)胞相比，NK細(xì)胞是免疫療法的有力候選者，而臍帶血是NK細(xì)胞的主要來(lái)源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例報(bào)告就胃混合印戒細(xì)胞癌患者采用NK細(xì)胞輔助治療的生存益處進(jìn)行探討。

該案例報(bào)道的是一名41歲患有胃混合印戒細(xì)胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術(shù)后接受奧沙利鉑+替加氟聯(lián)合化療6個(gè)周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個(gè)月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開(kāi)始接受每年3次的NK細(xì)胞治療。NK細(xì)胞治療后（V4-V8）腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。

直到2020年9月最后1次隨訪時(shí)，患者在輸注NK細(xì)胞后46個(gè)月保持無(wú)病狀態(tài)！

這是NK細(xì)胞輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療和化療對(duì)晚期胃印戒細(xì)胞癌患者的首次證明。治療決策完全符合患者的選擇，更能反映臨床實(shí)際情況。NK細(xì)胞輸注聯(lián)合手術(shù)和化療具有良好的耐受性，在預(yù)防胃混合印戒細(xì)胞癌復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期方面顯示出巨大的潛力。

轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)縮小82.3%，NK療法聯(lián)手PD-1絞殺晚期膽道癌

2022年8月，國(guó)際知名醫(yī)學(xué)雜志《CANCERS》上刊登了一項(xiàng)關(guān)于晚期膽道癌的聯(lián)合治療的臨床研究，利用NK細(xì)胞與常見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合治療化療難治性膽道癌患者的安全性和有效性。該研究結(jié)果顯示，相較于單一療法，NK細(xì)胞與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略在改善臨床療效方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

此次研究共招募56例患者（11例患者參加1期試驗(yàn)，45例患者參加2a期試驗(yàn)）。最終6名符合條件的患者參加了1期試驗(yàn)，34名符合條件的患者和1名來(lái)自1a期試驗(yàn)的患者被納入2a期試驗(yàn)。

這些均為年齡≥19歲、組織學(xué)確診為不可切除的晚期膽道癌患者，在接受至少一種化療方案后病情進(jìn)展或因明顯副作用而無(wú)法繼續(xù)化療者。在治療的前兩周，換著靜脈注射高度活化的異體NK細(xì)胞（即SMT-NK），同時(shí)于第一周同步接受Keytruda治療。此后，遵循此三周為一療程的規(guī)律，對(duì)患者進(jìn)行周期性的治療重復(fù)。Ⅰ期和Ⅱa期分別共進(jìn)行了3個(gè)和9個(gè)周期的治療。

研究方案結(jié)束時(shí)，總的客觀緩解率（ORR）為17.4%，按方案進(jìn)行的客觀緩解率均為50.0%。總的疾病控制率為30.4%，按方案進(jìn)行的為62.5%，綜合陽(yáng)性評(píng)分的患者ORR無(wú)顯著差異。

結(jié)合每位患者的最佳反應(yīng)，疾病控制率高達(dá)73.9%，靶病灶與基線相比的最大變化為-82.3%至169%。重要的是，根據(jù)RECIST評(píng)估，有兩例患者的主要靶病灶出現(xiàn)了持續(xù)的客觀消退。

患者E0107

該例患者為40歲的女性，因膽囊炎接受膽囊切除術(shù)后被診斷為膽囊癌伴腹膜癌轉(zhuǎn)移，之前曾接受過(guò)包括吉西他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康和亞葉酸鈣在內(nèi)的化療。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小了82.3%，并且在首次治療18個(gè)月后仍無(wú)進(jìn)展。

患者E0217

該例患者為76歲的女性，被診斷為肝外膽管癌，接受了膽總管分段切除和膽囊切除手術(shù)。四個(gè)月后，她發(fā)現(xiàn)了多個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶，并接受了吉西他濱和順鉑的全身化療。隨后，多處肝臟病變進(jìn)展。在接受上述SMT-NK和帕博利珠單抗治療后，她的肝轉(zhuǎn)移病灶縮小了70.4%，并且在初次治療12個(gè)月后仍未出現(xiàn)進(jìn)展。

研究結(jié)果表明，異體NK與K藥聯(lián)合具有較好的安全性和耐受性?；颊咴谥委熤谐霈F(xiàn)的不良反應(yīng)均與K藥的使用有關(guān)。并且使用來(lái)自健康供體的同種異體NK細(xì)胞，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的移植物抗宿主病 (GVHD)。與先前報(bào)道的K藥單藥療法相比，NK細(xì)胞聯(lián)合療法產(chǎn)生了更高的反應(yīng)率和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。這表明腫瘤患者確實(shí)可以從NK細(xì)胞療法中獲益。

NK細(xì)胞治療前景廣闊，CAR-NK療法厚積薄發(fā)

經(jīng)過(guò)幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對(duì)抗癌細(xì)胞必備的兩項(xiàng)基本要求。目前，無(wú)論是中國(guó)、日本還是美國(guó)，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。

而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細(xì)胞由T細(xì)胞變?yōu)镹K細(xì)胞，而且有越來(lái)越多的臨床前研究表明CAR-NK細(xì)胞在實(shí)體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。

諸多研究證實(shí)，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌等實(shí)體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。

相關(guān)文章：趕超CAR-T，攻克實(shí)體瘤的新星崛起！新型NK細(xì)胞免疫療法瞄準(zhǔn)肺癌、肝癌、胃癌！

總之，小編堅(jiān)信，在未來(lái)將會(huì)有越來(lái)越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點(diǎn)希望，攻克癌癥指日可待！

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)