酪氨酸激酶抑制劑是晚期腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）的基石療法，能夠靶向抑制血管的形成，同時(shí)抑制腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖。盡管培唑帕尼可以延長(zhǎng)腎透明細(xì)胞癌患者的生存期，但幾乎所有患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。近年來，越來越多的證據(jù)表明，微生物不僅存在于腸道中，還可駐留在乳腺癌、肺癌等多種實(shí)體瘤組織中，成為腫瘤微環(huán)境不可或缺的組成部分。

近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科尤泊森/李學(xué)東/趙恩陽(yáng)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Cancer Research在線發(fā)表題為 Tumor-Resident Streptococcus pneumoniae Promotes Malignant Progression and Pazopanib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究論文，通過結(jié)合微生物組測(cè)序以及體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，揭示了瘤內(nèi)定植的肺炎鏈球菌通過競(jìng)爭(zhēng)性掠奪腫瘤微環(huán)境中的錳離子（Mn2?），阻斷了腫瘤細(xì)胞內(nèi)TRIM28蛋白的S-亞硝基化，進(jìn)而通過TRIM28-SP1軸上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC27A1的表達(dá)，最終驅(qū)動(dòng)ccRCC對(duì)培唑帕尼的耐藥。這些發(fā)現(xiàn)揭示了腎透明細(xì)胞癌內(nèi)浸潤(rùn)的肺炎鏈球菌在腫瘤惡性進(jìn)展以及培唑帕尼耐藥中的關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)利用可以精確到物種級(jí)別的2bRAD-M微生物組測(cè)序技術(shù)，對(duì)接受培唑帕尼治療的 ccRCC 患者隊(duì)列樣本進(jìn)行了全面篩查。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在培唑帕尼耐藥的樣本中，肺炎鏈球菌的豐度顯著富集，呈優(yōu)勢(shì)定植。進(jìn)一步的體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肺炎鏈球菌能顯著增強(qiáng) ccRCC 細(xì)胞對(duì)培唑帕尼的耐藥性，而且這種作用不依賴于誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞存活或血管生成增強(qiáng)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌的定植會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織液中 Mn2? 濃度顯著降低。Mn2? 是多種生理過程所必需的元素，已有研究表明其能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，Mn2? 與培唑帕尼具有協(xié)同抗腫瘤作用。而肺炎鏈球菌能夠從腫瘤微環(huán)境中特異性掠奪 Mn2?，從而與腫瘤細(xì)胞建立互利共生關(guān)系，誘導(dǎo) ccRCC 細(xì)胞進(jìn)入耐藥狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)揭示，Mn2? 能夠誘導(dǎo) ccRCC 細(xì)胞發(fā)生亞硝化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) TRIM28 發(fā)生S-亞硝基化修飾并加速其降解。肺炎鏈球菌通過掠奪微環(huán)境中 Mn2?，抑制了 ccRCC 細(xì)胞內(nèi) TRIM28 的S-亞硝基化，進(jìn)而延長(zhǎng)了 TRIM28 蛋白半衰期。TRIM28 在細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子 SP1 發(fā)生物理相互作用，增強(qiáng)了 SP1 的轉(zhuǎn)錄活性，從而上調(diào)其靶基因 SLC27A1 的表達(dá)，促使 ccRCC 細(xì)胞攝取微環(huán)境中的油酸并增加其惡性表型和耐藥性。

綜上，這項(xiàng)工作明確肺炎鏈球菌是一種存在于腫瘤內(nèi)部的細(xì)菌，驅(qū)動(dòng)了 ccRCC 對(duì)培唑帕尼的耐藥性，這一發(fā)現(xiàn)表明靶向腫瘤微生物組有望為闡明 ccRCC 培唑帕尼耐藥機(jī)制提供新思路，為靶向治療敏感性的評(píng)估開發(fā)新型標(biāo)志物，為逆轉(zhuǎn)腎透明細(xì)胞癌培唑帕尼耐藥提供理論依據(jù)以及新的治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3780

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