阿爾茨海默?。ˋD）及相關(guān)癡呆具有顯著的遺傳基礎(chǔ)，針對遺傳高危人群，科學(xué)家們一直在嘗試找到降低其AD風(fēng)險(xiǎn)的突破口。

近日，

Nature Medicine

發(fā)表的一項(xiàng)研究為AD高危人群帶來新希望：地中海飲食能通過對APOE4純合子個(gè)體中癡呆相關(guān)代謝物的有效調(diào)節(jié)，顯著抵消其遺傳風(fēng)險(xiǎn)。這意味著，針對這一“天生高危”群體，科學(xué)的飲食干預(yù)可能成為精準(zhǔn)預(yù)防AD的新策略。

APOE4

基因亞型是AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)中最關(guān)鍵的因子之一——相較于非攜帶者，攜帶單拷貝

APOE4

的個(gè)體AD患病風(fēng)險(xiǎn)增加3-4倍，而雙拷貝（純合子）攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)飆升至12倍。更重要的是，

APOE4

并非單純的“風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)簽”，它還會(huì)直接參與AD病理進(jìn)程——加劇腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理沉積，并與脂代謝紊亂及腦葡萄糖代謝受損密切相關(guān)。最新研究進(jìn)一步表明，

APOE4

純合子攜帶者在較年輕時(shí)即出現(xiàn)獨(dú)特的臨床、病理及生物標(biāo)志物改變。

近年來，研究人員逐漸意識(shí)到，APOE4純合子可能是一個(gè)獨(dú)立的“遺傳亞型”，其代謝特征與普通AD患者存在差異，需要針對性的干預(yù)策略。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)整合了兩大隊(duì)列的長期數(shù)據(jù)：來自護(hù)士健康研究（Nurses' Health Study）的4215名女性受試者和健康專業(yè)人員追蹤研究（Health Professionals Follow-Up Study）的1490名男性受試者的研究數(shù)據(jù)。通過對受試者三類核心信息展開深度分析：遺傳數(shù)據(jù)（重點(diǎn)關(guān)注

APOE4

及其他AD風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)）、血漿代謝組學(xué)數(shù)據(jù)（覆蓋廣譜代謝物）、以及長期膳食模式的數(shù)據(jù)，并結(jié)合長期隨訪追蹤新發(fā)癡呆病例（覆蓋1,037名女性的定期認(rèn)知測試），研究團(tuán)隊(duì)成功揭示了“

APOE4

-代謝物-癡呆風(fēng)險(xiǎn)”之間的關(guān)聯(lián)。

研究首先證實(shí)了地中海飲食的保護(hù)作用：堅(jiān)持地中海飲食模式的個(gè)體不僅癡呆發(fā)生率更低，且認(rèn)知衰退速率更緩慢。這種保護(hù)效應(yīng)在攜帶雙拷貝

APOE4

基因變異的高風(fēng)險(xiǎn)群體中最為顯著，表明飲食干預(yù)可能有助于抵消AD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

圖片來源：123RF

經(jīng)過進(jìn)一步分析，研究人員得出了兩個(gè)關(guān)鍵結(jié)論：

其一，代謝物與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的“基因依賴性”關(guān)聯(lián)：研究識(shí)別出57種代謝物，它們與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性會(huì)因APOE4基因型或其他AD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)而異。例如：膽固醇酯和鞘磷脂與

APOE4

純合子的癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，而甘油酯則與

APOE4

純合子的癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)向關(guān)聯(lián)；攜帶rs2154481-C等位基因（

APP

基因）的個(gè)體中，二甲胍基戊酸與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)更為顯著，表明特定基因位點(diǎn)可能放大某些代謝物的影響。

其二，地中海飲食的“精準(zhǔn)調(diào)控”效應(yīng)：地中海飲食模式能有效地調(diào)控APOE4純合子個(gè)體的癡呆相關(guān)代謝物。例如，堅(jiān)持地中海飲食的

APOE4

純合子個(gè)體，其不飽和甘油酯水平升高、飽和甘油酯水平降低相關(guān)——這種脂質(zhì)模式可能有益認(rèn)知健康，同時(shí)還會(huì)增加已確認(rèn)的神經(jīng)保護(hù)化合物的水平。這種代謝譜的優(yōu)化，可能直接減緩了AD相關(guān)病理進(jìn)程。

為驗(yàn)證“代謝物-癡呆風(fēng)險(xiǎn)”關(guān)聯(lián)的因果性，研究團(tuán)隊(duì)引入孟德爾隨機(jī)化分析，最終鎖定19種與認(rèn)知結(jié)局存在潛在因果關(guān)系的代謝物，其中包括4-胍基丁酸酯、類胡蘿卜素、N6-氨甲酰蘇氨酰腺苷等“保護(hù)性代謝物”。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，將代謝組學(xué)數(shù)據(jù)納入癡呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型后，其在早期隨訪階段的預(yù)測效能顯著提升。這意味著，通過檢測關(guān)鍵代謝物，有望更早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，為預(yù)防及干預(yù)爭取時(shí)間窗口。

當(dāng)然，研究仍存在一定局限性。目前隊(duì)列以歐洲血統(tǒng)、高學(xué)歷人群為主，需在更多樣化人群中開展驗(yàn)證性研究；同時(shí)，

APOE

基因型和代謝組學(xué)指標(biāo)尚未納入常規(guī)臨床檢測，如何將本研究的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為可實(shí)踐的臨床建議（如針對

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純合子的飲食指導(dǎo)），仍需進(jìn)一步探索。下一步，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃探索通過膳食或其他干預(yù)手段精準(zhǔn)調(diào)控這些關(guān)鍵代謝物，為APOE4純合子等高風(fēng)險(xiǎn)人群提供更個(gè)體化的預(yù)防策略。

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純合子個(gè)體或家族有AD病史的風(fēng)險(xiǎn)人群而言，這項(xiàng)研究傳遞了明確的積極信號(hào)：即便面臨遺傳風(fēng)險(xiǎn)，飲食選擇仍握有“主動(dòng)權(quán)”——科學(xué)的膳食模式（如地中海飲食）可直接作用于關(guān)鍵代謝物，為認(rèn)知健康筑起“代謝防線”。

參考資料：

[1] Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5

[2] Mediterranean diet may offset genetic risk of Alzheimer's. Retrieved August 27, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1095665

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