近年來(lái)，每逢春夏之交，“身邊的人又陽(yáng)了”的新聞就會(huì)沖上熱搜。這時(shí)候細(xì)心的你肯定已經(jīng)注意到，雖然新型冠狀病毒感染人數(shù)呈現(xiàn)明顯的上升態(tài)勢(shì)，但重癥人數(shù)未見(jiàn)明顯上升。這一現(xiàn)象看似矛盾，實(shí)則是新型冠狀病毒疫苗在我們體內(nèi)構(gòu)筑起的免疫防線發(fā)揮了重要作用，讓感染逐漸“溫和化”，重癥率被牢牢壓在低水平。這一成績(jī)的背后是人類跨越千年的疫苗進(jìn)化史：從古代中國(guó)人發(fā)明的“人痘術(shù)”到近代英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生愛(ài)德華·詹納發(fā)明的牛痘疫苗，再到今天科學(xué)家用基因指令精準(zhǔn)破解病毒結(jié)構(gòu)……每一次疫苗技術(shù)的突破，都在為人類同傳染病的斗爭(zhēng)中爭(zhēng)取更多的主動(dòng)權(quán)。

文/倪江飛 王國(guó)強(qiáng)

倪江飛，中國(guó)科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院助理研究員。

王國(guó)強(qiáng)，中國(guó)科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院研究員。

傳染病：人類歷史悲劇的“三劍客”之一

千百年來(lái)，瘟疫、戰(zhàn)爭(zhēng)、饑荒是威脅人類生存與發(fā)展的三大災(zāi)難。其中，戰(zhàn)爭(zhēng)和饑荒帶來(lái)的創(chuàng)傷或許能在時(shí)間中慢慢愈合，但瘟疫如同陰影般籠罩在人們心頭，一旦暴發(fā)便迅速蔓延，威脅人類的生命。歷史上，天花、鼠疫、霍亂等烈性傳染病大流行，造成數(shù)以億計(jì)的人死亡，給人類帶來(lái)巨大的災(zāi)難。

天花，或許是名字最好聽(tīng)的傳染病，但在人類未發(fā)明疫苗之前，它可是一朵名副其實(shí)的“死亡之花”。天花病毒通過(guò)飛沫、接觸或氣溶膠傳播，易在人群中擴(kuò)散，一旦進(jìn)入人體后就會(huì)隨著血液擴(kuò)散至全身，感染皮膚、肝臟、脾臟、骨髓等多個(gè)器官，感染者往往因多臟器衰竭而死亡。天花病毒的這種傳播方式具有“人人平等”的特點(diǎn)，上至王公貴族，下至黎民百姓，都是其“獵物”。歷史上，許多君王死于天花之手。據(jù)今3000多年的古埃及第二十王朝法老拉美西斯五世，很可能是目前已知最早的天花受害者，考古學(xué)家在其木乃伊頭部發(fā)現(xiàn)天花膿包的痕跡。英國(guó)女王瑪麗二世、法國(guó)國(guó)王路易十五、清朝順治帝等都被天花奪去了性命。在天花面前，君王都未能幸免，更何況普通老百姓了。有據(jù)可考，天花至少奪走5億人的生命，以至于史學(xué)家認(rèn)為天花流行堪稱“人類史上最大的種族屠殺”。

古老東方智慧：以毒攻毒的人痘接種術(shù)

古人對(duì)天花高致死率聞風(fēng)喪膽的同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)了一個(gè)頗為神奇的現(xiàn)象：那些感染天花病毒卻僥幸活下來(lái)的人，盡管皮膚上會(huì)留下許多麻癍，但通常不會(huì)再次被感染。于是，中國(guó)古代醫(yī)學(xué)家就產(chǎn)生了一個(gè)大膽的想法——人痘接種，就是讓一個(gè)健康的人主動(dòng)去感染微量的天花病毒，從而換來(lái)終身的免疫。這一通過(guò)讓身體接觸少量的天花病毒來(lái)激發(fā)身體免疫力的實(shí)踐，正是來(lái)自以毒攻毒的中醫(yī)古老智慧。在中國(guó)古代，人們很早就發(fā)現(xiàn)了以毒攻毒的方法。例如，晉代醫(yī)學(xué)家葛洪所著的《肘后備急方》就詳細(xì)描述了用狂犬的腦組織敷在傷口便可防止感染狂犬病毒的土方法。中醫(yī)的以毒攻毒思想為后來(lái)的人痘接種預(yù)防天花奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

人痘接種術(shù)包括痘衣法、痘漿法、旱苗法、水苗法。到了明朝時(shí)期，人痘接種術(shù)已經(jīng)在民間廣為流傳。17世紀(jì)下半葉，該方法通過(guò)俄羅斯人傳播至土耳其，進(jìn)而傳播至歐洲各地。到了18世紀(jì)中葉，人痘接種術(shù)已經(jīng)傳遍全球。人痘接種雖然存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，但大大降低了天花的發(fā)病率和死亡率。人痘接種術(shù)體現(xiàn)了古代中國(guó)對(duì)抗傳染病的智慧，為現(xiàn)代疫苗技術(shù)提供了重要?dú)v史啟示。

科學(xué)的曙光：疫苗時(shí)代

1717年，英國(guó)駐奧斯曼帝國(guó)（現(xiàn)為土耳其）公使夫人蒙塔古將人痘接種術(shù)傳至英國(guó)。這種方法就像開(kāi)盲盒——大部分人接種后獲得免疫力，也有少數(shù)人產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡。人痘接種的弊端為一個(gè)叫愛(ài)德華·詹納的英國(guó)醫(yī)生發(fā)明牛痘接種提供了關(guān)鍵方向與動(dòng)力。詹納在為當(dāng)?shù)厝私臃N人痘時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)特別現(xiàn)象，有些人接種人痘后并無(wú)任何反應(yīng)，并且這些人都曾經(jīng)感染過(guò)一種被稱為“牛痘”的疾病。這種疾病是人在擠牛奶過(guò)程中因接觸了乳牛乳頭上的膿包而感染的。

這一發(fā)現(xiàn)讓詹納十分好奇和興奮，他認(rèn)為牛痘和天花之間定然藏著什么關(guān)聯(lián)，這驅(qū)使他進(jìn)行20多年的調(diào)查與研究。1796年，詹納做了一個(gè)今天看來(lái)既勇敢又冒險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)。他從一名感染牛痘的擠奶女工的手上膿包里提取膿液，接種到一名8歲小男孩的左臂上，幾個(gè)月后又采用傳統(tǒng)方法對(duì)男孩接種人痘。結(jié)果很意外，男孩并未感染天花。為了證明這一結(jié)果并非偶然，在隨后的兩年里，詹納共做了23次人體實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明感染過(guò)牛痘的人都對(duì)天花病毒免疫。他將接種牛痘命名為“疫苗”（Vaccination），源自拉丁語(yǔ)“母?！保╒acca）一詞。

詹納接種牛痘實(shí)驗(yàn)的成功標(biāo)志著人類首支疫苗的誕生，從此人類正式進(jìn)入疫苗時(shí)代，他也因此被后世譽(yù)為“免疫學(xué)之父”。牛痘接種術(shù)在世界范圍內(nèi)快速傳播，并于1805年經(jīng)澳門(mén)傳播至中國(guó)。1980年，世界衛(wèi)生組織正式宣布天花絕跡，僅在幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室里留存天花病毒樣本，這是人類歷史上首個(gè)戰(zhàn)勝的傳染病。更為重要的是，牛痘接種術(shù)為人類研發(fā)狂犬病疫苗、霍亂疫苗等后續(xù)疫苗提供了重要的啟發(fā)。

醫(yī)生檢查擠奶女工身上牛痘的生長(zhǎng)情況

（圖片來(lái)源：wellcomecollection.org）

現(xiàn)代疫苗誕生：巴斯德的重大突破

100多年前，法國(guó)微生物學(xué)家路易斯·巴斯德發(fā)明的炭疽病疫苗、霍亂疫苗、狂犬病疫苗是現(xiàn)代疫苗的開(kāi)端。在那個(gè)年代，在歐洲知識(shí)分子中普遍流行“自然發(fā)生說(shuō)”，即認(rèn)為生命是可從無(wú)生命的物質(zhì)中產(chǎn)生的。巴斯德的鵝頸瓶實(shí)驗(yàn)不僅駁斥了“自然發(fā)生說(shuō)”，證明了生命只能源于生命，更催生了“微生物致病論”，即傳染病是由特定微生物（細(xì)菌、病毒等）引起的。這一理論成為現(xiàn)代疫苗學(xué)的核心邏輯，而他發(fā)明的狂犬病疫苗等疫苗正是對(duì)該理論的經(jīng)典實(shí)踐。

1880年，巴斯德和他的助手在研究家禽霍亂時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，用久置的雞霍亂病原菌對(duì)雞群注射，所有的雞都活下來(lái)了，而用新鮮的病原菌注射另一個(gè)雞群，所有的雞都死亡了。經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，巴斯德意識(shí)到弱化病原微生物能夠誘導(dǎo)免疫保護(hù)。基于這一發(fā)現(xiàn)，他以“減毒”方式發(fā)明了霍亂疫苗，這是首個(gè)真正意義上的人造疫苗。在此基礎(chǔ)上，他同樣基于弱化病毒的思路，成功研制了炭疽病疫苗，為牲畜建立了免疫力，有效防止了炭疽病在當(dāng)時(shí)法國(guó)牲畜中的傳播。

巴斯德發(fā)明的霍亂疫苗、炭疽病疫苗等讓他聲名鵲起，但真正讓他名垂青史的是他發(fā)明的狂犬病疫苗?？袢∈且环N病毒性傳染病，即便在醫(yī)學(xué)發(fā)達(dá)的今天，其致死率近乎100%，更不必說(shuō)100多年前的醫(yī)療條件了。巴斯德親眼看見(jiàn)一個(gè)個(gè)鮮活的生命在他眼皮底下流逝，于是他下決心研制狂犬病疫苗。1881年，巴斯德將病犬的唾液注射到健康犬的大腦中，結(jié)果健康犬很快就死亡了，多次實(shí)驗(yàn)后仍是如此。不過(guò)，他從這些實(shí)驗(yàn)中推論出狂犬病毒主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)。參照之前霍亂弧菌的培養(yǎng)方法，巴斯德設(shè)計(jì)了一個(gè)上面和下面都有口子的玻璃瓶，將患病的兔子脊髓懸掛在玻璃瓶?jī)?nèi)，并將兩個(gè)瓶口用棉花塞住，防止細(xì)菌進(jìn)入。隨著時(shí)間的推移，他發(fā)現(xiàn)瓶?jī)?nèi)干燥的脊髓的毒性逐漸減弱，并將之與蒸餾水混合后注入多只狗的體內(nèi)。經(jīng)過(guò)百余次的實(shí)驗(yàn)，一只被注入最弱病毒的狗經(jīng)過(guò)28天后恢復(fù)正常。隨后，他讓這只狗接觸最強(qiáng)的病毒，令人驚喜的是，這只狗竟存活下來(lái)了。這只活下來(lái)的狗給巴斯德研制狂犬病疫苗注入巨大的信心。1885年，巴斯德決定給一名被瘋狗咬傷多處的9歲男孩注入人類史上首支狂犬病疫苗。男孩在接下來(lái)的11天內(nèi)相繼接受了13次疫苗的接種，最終健康地活下來(lái)了。三個(gè)月后，巴斯德又成功地治好了一名被瘋狗咬傷的牧童。從此，巴斯德的狂犬病疫苗迅速在世界范圍內(nèi)傳播開(kāi)來(lái)。到1886年10月，經(jīng)他治愈的患者就超過(guò)了2500人，而治療失敗的概率僅為1/170。為紀(jì)念巴斯德對(duì)預(yù)防狂犬病所作的巨大貢獻(xiàn)，世界狂犬病日選在他的忌日——每年的9月28日。

巴斯德發(fā)明的霍亂疫苗、炭疽病疫苗和狂犬病疫苗，不僅是醫(yī)學(xué)史上的里程碑，更是現(xiàn)代疫苗學(xué)的開(kāi)端。他提出的“用弱化病原體誘導(dǎo)免疫”思路，至今仍是疫苗研發(fā)的核心策略之一，如流感減毒活疫苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗等。

疫苗“進(jìn)化”：20世紀(jì)黃金時(shí)代

隨著人們對(duì)疫苗認(rèn)識(shí)的深入和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尤其是20世紀(jì)30年代電子顯微鏡的應(yīng)用使病毒被直接觀察到，減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗等多種疫苗技術(shù)相繼問(wèn)世，為人類預(yù)防傳染性疾病提供了強(qiáng)大的武器。

減毒疫苗是指通過(guò)人工方法將細(xì)菌或病毒的致病性降至無(wú)法使人致病的水平，但又能保留免疫原性的疫苗?；魜y疫苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、卡介苗、乙型腦炎減毒活疫苗等主要是減毒疫苗。滅活疫苗是指通過(guò)物理或化學(xué)方法徹底殺死細(xì)菌或病毒，使其失去感染或復(fù)制能力，但保留其免疫原性的疫苗。甲肝滅活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、百白破疫苗、流感滅活疫苗等都是常見(jiàn)的滅活疫苗。

減毒疫苗和滅活疫苗都是用完整的病原體（如細(xì)菌、病毒）來(lái)刺激免疫系統(tǒng)。相比之下，亞單位疫苗僅利用病原體的特定抗原成分（如蛋白質(zhì)）來(lái)刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體和記憶細(xì)胞，從而進(jìn)行針對(duì)性免疫保護(hù)。較之減毒疫苗和滅活疫苗，亞單位疫苗的針對(duì)性更強(qiáng)，免疫效果也更好。目前，已上市的亞單位疫苗包括乙型肝炎疫苗、人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗、帶狀皰疹疫苗等。

減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗等多條疫苗技術(shù)路線并行發(fā)展，各自發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，共同構(gòu)建起守護(hù)人類生命健康的堅(jiān)固防線。例如，卡介苗對(duì)兒童重癥結(jié)核病的保護(hù)率可達(dá)80%，可有效降低結(jié)核性腦膜炎等重癥發(fā)病率。脊髓灰質(zhì)炎疫苗使全球超過(guò)1600萬(wàn)人免遭癱瘓，挽救了眾多兒童的生命。乙肝疫苗自問(wèn)世以來(lái)，在全球范圍內(nèi)挽救了無(wú)數(shù)生命。我國(guó)是乙肝大國(guó)，接種乙肝疫苗使我國(guó)一般人群乙肝病毒抗原流行率下降顯著，從1992年的9.75%下降至2020年的5.86%。

常見(jiàn)的疫苗類型

（圖片來(lái)源：BioRender.com）

mRNA疫苗：未來(lái)可期

20世紀(jì)末以來(lái)，測(cè)序技術(shù)的發(fā)展加速了核酸疫苗（又稱基因疫苗）技術(shù)的發(fā)展。與傳統(tǒng)疫苗將病原體注入人體激發(fā)免疫反應(yīng)的作用機(jī)制不同，核酸疫苗本身不含有抗原蛋白，向人體輸入細(xì)胞合成所需要的“遺傳信息”，從而將人體轉(zhuǎn)化為抗原的“生產(chǎn)車間”。相較于傳統(tǒng)疫苗，核酸疫苗具有研發(fā)速度快、安全性高、免疫應(yīng)答精準(zhǔn)等特點(diǎn)，已經(jīng)成為疫苗研發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域。

核酸疫苗分為DNA疫苗與mRNA疫苗兩類。DNA疫苗“起了個(gè)大早但趕了個(gè)晚集”。早在20世紀(jì)90年代，DNA疫苗就已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)階段，而mRNA疫苗直到最近10多年才有實(shí)質(zhì)性突破。2020年，新型冠狀病毒在全球肆虐，全球掀起一場(chǎng)新型冠狀病毒疫苗研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，包括減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗及mRNA疫苗在內(nèi)的多技術(shù)并行發(fā)展。最終，mRNA疫苗憑借獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)脫穎而出。美國(guó)輝瑞公司的mRNA疫苗從研發(fā)到臨床投入僅用了8個(gè)月，相較于傳統(tǒng)疫苗平均需要10年時(shí)間，mRNA疫苗在研發(fā)周期上有了大幅度削減。mRNA疫苗成功挽救了無(wú)數(shù)生命，為終結(jié)新型冠狀病毒感染全球大流行按下了加速鍵。

目前，除了針對(duì)新型冠狀病毒外，基于mRNA技術(shù)研發(fā)的呼吸道合胞病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒等傳染病的疫苗，或已獲批上市，或處于不同的臨床試驗(yàn)階段。展望未來(lái)，mRNA疫苗將朝著智能化、個(gè)性化、普惠化方向演進(jìn)。隨著納米遞送系統(tǒng)優(yōu)化、人工智能輔助抗原設(shè)計(jì)等技術(shù)的日臻成熟，或許我們將迎來(lái)一個(gè)嶄新的時(shí)代：每個(gè)人都可以通過(guò)接種定制化疫苗，實(shí)現(xiàn)對(duì)大多數(shù)疾病的終身免疫。

與此同時(shí)，mRNA技術(shù)用于治療癌癥正處于革命性突破的前夜。mRNA技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)的初衷是用于治療癌癥，預(yù)防傳染病只是該技術(shù)的一個(gè)應(yīng)用方向。mRNA技術(shù)治療癌癥的核心機(jī)理在于，能夠?qū)⑻囟ɑ蚓珳?zhǔn)傳遞到人體細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生能夠抗癌的蛋白質(zhì)，實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與攻擊。這一過(guò)程猶如給人體免疫系統(tǒng)裝上“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，能夠定向、精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，并減少正常組織的損失。目前，美國(guó)莫得納公司聯(lián)合默沙東公司研發(fā)的個(gè)性化mRNA已經(jīng)進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)，將于2027年推出首個(gè)mRNA腫瘤疫苗，屆時(shí)將有望顯著降低黑色素瘤的復(fù)發(fā)和死亡率。鑒于mRNA技術(shù)在治療癌癥領(lǐng)域所展現(xiàn)的巨大潛力，或許在不久的將來(lái)，“打一針?lè)乐拱┌Y復(fù)發(fā)”可能像接種流感疫苗一樣普及。讓我們共同期待mRNA疫苗在未來(lái)創(chuàng)造更多的奇跡！

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