近日，中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所趙屹研究員團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“單細(xì)胞擾動(dòng)建模研究進(jìn)展”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了單細(xì)胞擾動(dòng)建模領(lǐng)域的核心任務(wù)、關(guān)鍵技術(shù)、數(shù)據(jù)資源與計(jì)算方法的最新進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了深入展望。該研究旨在為單細(xì)胞擾動(dòng)建模及其在基因功能解析、疾病機(jī)制研究和新藥研發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用提供新的思路與參考。

近年來(lái)，單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為生命科學(xué)研究帶來(lái)了革命性突破。將擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)與單細(xì)胞測(cè)序相結(jié)合的單細(xì)胞擾動(dòng)技術(shù)，使研究者得以在單細(xì)胞分辨率下解析細(xì)胞的動(dòng)態(tài)響應(yīng)機(jī)制。深入理解細(xì)胞在擾動(dòng)條件下的適應(yīng)性變化，不僅有助于揭示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和疾病發(fā)生機(jī)制，還為藥物研發(fā)和精準(zhǔn)治療提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)與技術(shù)支撐。

圖 1 單細(xì)胞擾動(dòng)技術(shù)及擾動(dòng)建模示意圖

傳統(tǒng)擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)（如基因敲除、藥物處理）通常在細(xì)胞群體水平進(jìn)行，難以揭示細(xì)胞間的異質(zhì)性。近年來(lái)，單細(xì)胞和空間組學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展顯著提升了生物研究的分辨率，使得單細(xì)胞水平上對(duì)細(xì)胞的表型進(jìn)行深度和廣度的多模態(tài)高內(nèi)涵表征成為可能。自2016年單細(xì)胞CRISPR篩選（scCRISPR）問(wèn)世以來(lái)，相關(guān)技術(shù)體系不斷擴(kuò)展：在遺傳擾動(dòng)方面，出現(xiàn)了基于RNA測(cè)序的Perturb-seq、CROP-seq，基于ATAC-seq的Perturb-ATAC、Spear-ATAC，基于蛋白檢測(cè)的Pro-Codes、Perturb-CITE-seq，以及整合多組學(xué)的ECCITE-seq、SHARE-seq等；在化學(xué)擾動(dòng)方面，sci-Plex、MIX-seq等技術(shù)實(shí)現(xiàn)了上百至上千種藥物條件下的并行篩選。與此同時(shí)，成像型擾動(dòng)技術(shù)（如Perturb-FISH、Perturb-map）為在空間維度解析擾動(dòng)響應(yīng)開(kāi)辟了新路徑。

單細(xì)胞擾動(dòng)技術(shù)的發(fā)展與數(shù)據(jù)積累使得數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的擾動(dòng)建模迅速發(fā)展。擾動(dòng)建模的核心任務(wù)涵蓋擾動(dòng)效應(yīng)解析、擾動(dòng)響應(yīng)預(yù)測(cè)、擾動(dòng)組合預(yù)測(cè)及擾動(dòng)生成與設(shè)計(jì)等方面。具體而言，擾動(dòng)效應(yīng)解析有助于揭示擾動(dòng)對(duì)基因、基因模塊到細(xì)胞水平的影響；擾動(dòng)響應(yīng)預(yù)測(cè)可以推測(cè)預(yù)測(cè)未觀測(cè)擾動(dòng)條件下的組學(xué)或表型響應(yīng)；擾動(dòng)組合預(yù)測(cè)推斷基因或藥物組合的協(xié)同或拮抗作用；擾動(dòng)生成與設(shè)計(jì)通過(guò)優(yōu)選和生成優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

近年來(lái)，單細(xì)胞擾動(dòng)建模工具呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，推動(dòng)研究范式由實(shí)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)向數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變。為應(yīng)對(duì)多樣化的建模需求，擾動(dòng)建模方法不斷演進(jìn)。從早期的統(tǒng)計(jì)推斷與線性模型，到引入機(jī)器學(xué)習(xí)與圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模，再到近年來(lái)快速興起的深度生成模型（如變分自編碼器、最優(yōu)傳輸模型、擴(kuò)散模型）以及受到大語(yǔ)言模型啟發(fā)的通用基礎(chǔ)模型。計(jì)算方法的演化顯著提升了擾動(dòng)預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)的精度與泛化能力。這些方法為解析和預(yù)測(cè)復(fù)雜擾動(dòng)效應(yīng)、揭示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與新藥開(kāi)發(fā)和疾病治療策略提供了有力支持。

圖 2 擾動(dòng)建模方法發(fā)展時(shí)間線

文章系統(tǒng)梳理和總結(jié)了32種單細(xì)胞擾動(dòng)技術(shù)（涵蓋遺傳擾動(dòng)和化學(xué)擾動(dòng)等）及54個(gè)包含多組學(xué)、多模態(tài)信息的數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)除涵蓋經(jīng)典的Perturb-seq、CROP-seq等，也包括近年來(lái)出現(xiàn)的超大規(guī)模資源，如Mosaic平臺(tái)產(chǎn)生的Tahoe-100M數(shù)據(jù)集（覆蓋50種細(xì)胞系、1100多種小分子、逾1億個(gè)單細(xì)胞表達(dá)譜），以及JUMP Cell Painting采集的超16億張細(xì)胞形態(tài)圖像。這些數(shù)據(jù)集不僅推動(dòng)了方法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證，也為跨研究團(tuán)隊(duì)的比較與基準(zhǔn)測(cè)試奠定了基礎(chǔ)。

盡管取得諸多進(jìn)展，當(dāng)前單細(xì)胞擾動(dòng)建模仍面臨的一系列關(guān)鍵挑戰(zhàn)，存在包括數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與評(píng)測(cè)體系尚不健全、數(shù)據(jù)擾動(dòng)類型與細(xì)胞多樣性不足、多模態(tài)融合能力仍較薄弱等問(wèn)題。同時(shí)目前模型的實(shí)用性也存在挑戰(zhàn)，限制了其從方法開(kāi)發(fā)向研究實(shí)用甚至臨床轉(zhuǎn)化的推進(jìn)。當(dāng)前模型的泛化性與可解釋性仍待提升，多模態(tài)、多時(shí)間點(diǎn)、組合擾動(dòng)等高維任務(wù)在泛化能力與可解釋性上仍有瓶頸。同時(shí)如何將預(yù)測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)化為可執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床策略，尚需跨學(xué)科合作與標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)。

文章認(rèn)為未來(lái)該領(lǐng)域的發(fā)展將主要聚焦于四個(gè)方向：構(gòu)建覆蓋多細(xì)胞類型、擾動(dòng)類型與時(shí)間維度的系統(tǒng)性擾動(dòng)圖譜；發(fā)展具備跨任務(wù)、跨模態(tài)遷移能力的通用擾動(dòng)大模型；深度融合多模態(tài)擾動(dòng)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)從轉(zhuǎn)錄組到空間組學(xué)、蛋白組學(xué)的全景解析；探索虛擬細(xì)胞與數(shù)字孿生技術(shù)，模擬個(gè)體化的擾動(dòng)響應(yīng)，助力精準(zhǔn)醫(yī)療。

單細(xì)胞擾動(dòng)建模正成為銜接基礎(chǔ)生物學(xué)與臨床應(yīng)用的重要紐帶。它不僅能揭示生命系統(tǒng)在擾動(dòng)下的精細(xì)調(diào)控規(guī)律，還為藥物發(fā)現(xiàn)、個(gè)性化治療和疾病干預(yù)提供了全新工具。正如文章所述：“未來(lái)，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的擾動(dòng)建模將與實(shí)驗(yàn)技術(shù)深度融合，實(shí)現(xiàn)從機(jī)制解析到精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的全流程閉環(huán)，推動(dòng)生命科學(xué)進(jìn)入預(yù)測(cè)與干預(yù)并行的新階段?！?/p>

中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所趙屹研究員為本文通訊作者，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所陳潤(rùn)生院士在論文寫(xiě)作與構(gòu)思中提供了重要指導(dǎo)。文章作者包括中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所齊曉寧博士、趙連鶴博士后。相關(guān)研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金資助。

文章信息

齊曉寧，趙連鶴，陳潤(rùn)生，等. 單細(xì)胞擾動(dòng)建模研究進(jìn)展 (J/OL). 科學(xué)通報(bào), 2025.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-0682_cn.

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