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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

每年，全球精準(zhǔn)腫瘤治療領(lǐng)域的目光都會(huì)聚焦在行業(yè)的研發(fā)日。

近日，IDEAYA Biosciences 舉辦十周年研發(fā)日（R&D Day），披露了多項(xiàng)研發(fā)進(jìn)展、戰(zhàn)略規(guī)劃和技術(shù)平臺(tái)。作為一家在精準(zhǔn)腫瘤治療領(lǐng)域快速成長(zhǎng)的美國(guó)生物技術(shù)公司，IDEAYA此次除了自有管線最新成果，還重點(diǎn)介紹了兩個(gè)引進(jìn)的項(xiàng)目：從中國(guó)公司恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)的DLL3 抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）項(xiàng)目 IDE849，和從百奧賽圖引進(jìn)的B7H3/PTK7雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（bsADC）項(xiàng)目 IDE034。

在當(dāng)今市場(chǎng)都聚焦IO抗體+ADC的熱潮背景下，IDEAYA創(chuàng)新性聚焦和探索小分子+ADC聯(lián)用策略，旨在探索PARG抑制劑聯(lián)合新一代ADC所蘊(yùn)含的“王炸”潛力。

01

從小分子到大分子的疊加

為什么以小分子見(jiàn)長(zhǎng)的 IDEAYA，要跑去玩“大分子”？

PARG抑制劑是IDEAYA開(kāi)發(fā)的首個(gè)臨床候選藥物，屬于DNA 損傷修復(fù)（DDR）通路中的新型合成致死靶點(diǎn)。合成致死策略是通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞中已存在的 DNA 修復(fù)缺陷，讓腫瘤自我“爆炸”。這是精準(zhǔn)腫瘤治療的重要方向，也是IDEAYA的戰(zhàn)略核心。而合成致死抑制劑的差異化潛力在于聯(lián)用。近年來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)，DDR 通路缺陷的腫瘤細(xì)胞對(duì)某些 ADC 藥物更為敏感，提示 DDR 抑制劑與 ADC 聯(lián)用可能具有協(xié)同抗腫瘤效果。這也是為什么IDEAYA花費(fèi)重金引進(jìn)了兩款TOP1i ADC藥物。

在全球藥物研發(fā)進(jìn)入多元化、組合化階段的當(dāng)下，ADC 與小分子藥物的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”逐漸成為新的趨勢(shì)。而IDEAYA與恒瑞醫(yī)藥、百奧賽圖的合作，正是這一趨勢(shì)的縮影。

2024年11月11日，IDEAYA花費(fèi)近30億元引進(jìn)百奧賽圖一款B7H3/PTK7全人源雙抗ADC，這一分子是通過(guò)其專(zhuān)有的共輕鏈RenLite技術(shù)篩選得到，可以同時(shí)通過(guò)識(shí)別兩個(gè)腫瘤高度相關(guān)的靶點(diǎn)，從而提高藥物在腫瘤的選擇性和殺傷效率。對(duì)于IDEAYA這樣以精準(zhǔn)腫瘤小分子產(chǎn)品為主的公司，看重的是雙抗ADC不僅有望實(shí)現(xiàn)單藥治療的突破，更有可能與自有小分子管線實(shí)現(xiàn)完美互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的效果。

IDEYA在研發(fā)日中特別提到了新一代雙抗ADC和其小分子藥物聯(lián)用的潛在價(jià)值：

1.機(jī)制互補(bǔ)：ADC通過(guò)精準(zhǔn)遞送毒素殺傷腫瘤細(xì)胞，而小分子藥物往往作用于信號(hào)通路或合成致死機(jī)制。二者結(jié)合可形成縱深打擊，能夠帶來(lái)更高的腫瘤響應(yīng)率和更持久的應(yīng)答。

2.耐藥對(duì)策：小分子藥物在長(zhǎng)期應(yīng)用中往往不可避免地產(chǎn)生耐藥，ADC的引入可彌補(bǔ)療效缺口，延長(zhǎng)治療獲益周期。

3.臨床設(shè)計(jì)靈活性：雙抗ADC覆蓋更廣的患者群體，為后續(xù)聯(lián)合方案的適應(yīng)癥擴(kuò)展提供基礎(chǔ)，也為差異化的臨床設(shè)計(jì)創(chuàng)造更大靈活性。

ADC與小分子聯(lián)用策略已在臨床得到初步驗(yàn)證。 在一項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的研究中，T-DM1（HER2 ADC）聯(lián)合阿培利司（PI3K抑制劑）實(shí)現(xiàn)了43%的總體客觀緩解率（ORR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到8.1個(gè)月。相比之下，臨床II期研究中，T-DM1單藥的ORR為25.9%，PFS僅為4.6個(gè)月，非頭對(duì)頭橫向來(lái)比聯(lián)合方案展現(xiàn)出更顯著的療效提升，體現(xiàn)出“1+1>2”的協(xié)同潛力。

02

差異化布局下的潛在黑馬

近年來(lái)，B7-H3和PTK7作為熱門(mén)腫瘤靶點(diǎn)，已被多家藥企納入研發(fā)視野。B7-H3 是一種I型跨膜蛋白，在多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)，與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)，是廣譜抗腫瘤的熱門(mén)靶點(diǎn)；PTK7 則作為受體酪氨酸激酶家族的非催化成員，在多種癌癥中與腫瘤進(jìn)展和耐藥性相關(guān)。

目前，市場(chǎng)上已有多個(gè)B7-H3或PTK7單靶點(diǎn)ADC進(jìn)入臨床階段，但將二者結(jié)合為雙特異性抗體并負(fù)載細(xì)胞毒藥物的設(shè)計(jì)仍屬前沿探索，尚為藍(lán)海市場(chǎng)。

B7H3/PTK7據(jù)報(bào)道在多種實(shí)體瘤類(lèi)型中共同表達(dá)，包括肺癌、結(jié)直腸癌和頭頸癌，分別約為30%、46%和27%。

B7H3和PTK7在多種腫瘤共表達(dá)（來(lái)源：GEPIA網(wǎng)站）

DS-7300a作為全球首個(gè)臨床III期的B7H3 ADC藥物，在早期臨床研究中顯示出一定的抗腫瘤活性，但其安全性邊界成為研發(fā)過(guò)程中的主要挑戰(zhàn)。在I/II期試驗(yàn)中，≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率超過(guò)三成，其中最突出的是血液學(xué)毒性（如貧血和白細(xì)胞減少），部分患者因嚴(yán)重不良事件不得不中斷治療。此外，高劑量情況下還出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病（ILD）等相關(guān)死亡的嚴(yán)重病例，提示在單一B7-H3靶點(diǎn)策略下，劑量提升或許受限于毒性，而非療效。

基與單抗ADC的局限，百奧賽圖開(kāi)發(fā)的first-in-class B7-H3/PTK7 bsADC嘗試通過(guò)雙靶點(diǎn)協(xié)同，提升藥物的精準(zhǔn)性與安全性，同時(shí)識(shí)別兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，降低對(duì)正常組織的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤選擇性；通過(guò)雙重定位，增加ADC在腫瘤細(xì)胞表面的結(jié)合密度，提高內(nèi)吞效率；覆蓋單一靶點(diǎn)可能不足以應(yīng)對(duì)的腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題；靶向腫瘤起始細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

IDEAYA 在研發(fā)日公布的最新數(shù)據(jù)顯示，IDE034 在B7-H3low/PTK7high表達(dá)的腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的抑瘤效果；同時(shí)，與 PARG 抑制劑 IDE161 聯(lián)合使用時(shí)，進(jìn)一步釋放出卓越的腫瘤特異性協(xié)同治療潛力?；谂R床前數(shù)據(jù)，公司預(yù)計(jì)該雙靶點(diǎn) ADC 在肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌及卵巢癌患者中將覆蓋較大受益人群，并計(jì)劃于 2025 年第四季度完成 IDE034 的 IND 申報(bào)。

IDEAYA研發(fā)日?qǐng)?bào)告內(nèi)容（來(lái)源：IDEAYA官網(wǎng)）

03

合作背后的“底層邏輯”

雙抗ADC隨著百利天恒84億美元的交易而引爆全球，迅速點(diǎn)燃了業(yè)界對(duì)雙抗ADC的熱情。

這股熱潮背后，是技術(shù)和規(guī)模的支撐。IDEAYA選擇與百奧賽圖合作，并非偶然。

百奧賽圖是雙抗ADC領(lǐng)域的頭部玩家，有20多款產(chǎn)品在研。背后的支撐力量是他們獨(dú)有的共輕鏈RenLite平臺(tái)和規(guī)?；摹扒笕f(wàn)抗”計(jì)劃。

雙抗ADC關(guān)鍵的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，高質(zhì)量的雙特異性抗體尤為重要。RenLite平臺(tái)是百奧賽圖自主開(kāi)發(fā)的全人抗體小鼠“全家桶”之一，具有完整的人抗體重鏈可變區(qū)基因和固定的人抗體輕鏈可變區(qū)基因，可產(chǎn)生具有共同輕鏈的全人抗體，在雙抗組裝時(shí)能夠有效避免輕重鏈錯(cuò)配，顯著降低CMC工藝開(kāi)發(fā)難度，可提高雙特異抗體開(kāi)發(fā)的成功率。

除RenLite技術(shù)平臺(tái)外，百奧賽圖RenMice系列還包括RenMab、RenNano、RenTCR、RenTCR mimic共五大全人抗體/TCR小鼠，能夠在不同藥物形式（全人源單抗、共輕鏈抗體、納米抗體、類(lèi)TCR抗體等）中實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、系統(tǒng)化輸出。

規(guī)模化不得不提的是“千鼠萬(wàn)抗”。簡(jiǎn)而言之，依托 RenMice 技術(shù)平臺(tái)，百奧賽圖通過(guò)高通量抗體發(fā)現(xiàn)與獨(dú)特的體內(nèi)篩選小鼠模型，搭建起一個(gè)現(xiàn)成的“抗體貨架”。一旦有新的雙靶點(diǎn)組合構(gòu)想，就可以從龐大的抗體庫(kù)中快速匹配并完成驗(yàn)證。據(jù)公開(kāi)信息顯示，公司已積累超過(guò)上百萬(wàn)全人源抗體，覆蓋上千潛在藥物靶點(diǎn)，包括200余個(gè)腫瘤相關(guān)抗原TAA。

在雙抗 ADC 時(shí)代，這種“靶點(diǎn)即插即用”的模式優(yōu)勢(shì)尤為凸顯，不僅縮短了早期研發(fā)周期，也顯著提升了從概念到臨床候選分子的轉(zhuǎn)化效率，為全球合作伙伴提供了可快速落地的創(chuàng)新解決方案。百奧賽圖雙抗ADC配置的是新型Linker & Payload平臺(tái)BLD1102，是一款拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，也與DDR抑制劑有協(xié)同潛力。

除了IDEAYA，百奧賽圖已經(jīng)覆蓋多數(shù)ADC領(lǐng)域企業(yè)合作，包括SOTIO、ABL Bio、Radiance、ADC Therapeutics等，“千鼠萬(wàn)抗”也和多家跨國(guó)藥企建立合作，包括吉利德、默克、強(qiáng)生等。平臺(tái)優(yōu)勢(shì)獲得行業(yè)普遍認(rèn)可，這也是百奧賽圖能夠持續(xù)輸出分子、并在競(jìng)爭(zhēng)激烈的全球合作市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟的原因。

結(jié)語(yǔ)：IDEAYA研發(fā)日的披露，再次為行業(yè)釋放了一個(gè)信號(hào)：新一代ADC和小分子聯(lián)用正在成為全球藥企關(guān)注的焦點(diǎn)。與此同時(shí)，中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)在這一領(lǐng)域已不再僅僅是“跟隨者”，而是通過(guò)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)與差異化分子設(shè)計(jì)，在國(guó)際合作中扮演越來(lái)越關(guān)鍵的角色。

對(duì)百奧賽圖而言，B7-H3/PTK7雙抗ADC不僅是一個(gè)分子項(xiàng)目，更是打通了國(guó)際合作的完整路徑。隨著ADC與小分子藥物聯(lián)合治療研究的深入，未來(lái)不排除這一模式在更多靶點(diǎn)、更多組合療法中被復(fù)制。

從更長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度看，這類(lèi)合作還可能推動(dòng)中國(guó)Biotech在全球藥物研發(fā)鏈條中進(jìn)一步上移：不只是提供分子，更是深度參與療法組合設(shè)計(jì)與聯(lián)合策略驗(yàn)證。這將有助于形成新的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

IDEAYA與百奧賽圖在雙抗ADC上的合作，是一次典型的跨領(lǐng)域、跨國(guó)界的資源融合。在精準(zhǔn)腫瘤治療不斷演進(jìn)的背景下，這類(lèi)合作不僅推動(dòng)了具體分子的研發(fā)，也為行業(yè)探索“ADC+小分子”組合療法提供了范例。

隨著更多數(shù)據(jù)的披露，我們或許將在未來(lái)幾年看到B7-H3/PTK7雙抗ADC真正走向臨床，為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。對(duì)百奧賽圖而言，這不僅是一次分子管線的突破，更是對(duì)其平臺(tái)價(jià)值的最好注解。

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