在微觀分子世界, 許多重要的有機(jī)分子如同左右手一樣, 存在互為鏡像卻無(wú)法完全重合的“對(duì)映異構(gòu)體”現(xiàn)象, 即手性. 盡管它們擁有相同的原子組成和化學(xué)鍵, 僅僅三維空間排列不同, 但這微小差異在生命系統(tǒng)中常產(chǎn)生截然不同的效應(yīng). 因此, 高效合成單一、高對(duì)映體過(guò)量(高ee值)的特定手性分子, 是藥物研發(fā)、精細(xì)化工及材料科學(xué)領(lǐng)域的核心目標(biāo).

然而, 自然界天然存在或化學(xué)家初始合成的化合物, 常為兩種對(duì)映體等量混合的“外消旋體”. 如何高效、經(jīng)濟(jì)地拆分這對(duì)“雙胞胎”, 獲取單一手性分子, 是長(zhǎng)久以來(lái)的重大挑戰(zhàn)之一. 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)作為解決這一挑戰(zhàn)的關(guān)鍵策略, 完美融合了立體選擇性催化和動(dòng)態(tài)平衡原理, 成為高效合成藥物中間體、天然產(chǎn)物及精細(xì)化學(xué)品等關(guān)鍵手性分子的重要方法[1]. 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分通過(guò)巧妙利用手性底物的外消旋化與催化條件下的對(duì)映選擇性反應(yīng), 理論上可將外消旋混合物幾乎定量轉(zhuǎn)化為對(duì)映體富集產(chǎn)物(產(chǎn)率接近100%)[2]. 其核心在于手性催化劑的精準(zhǔn)立體控制, 其特定的立體化學(xué)環(huán)境通常決定了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型. 然而, 傳統(tǒng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法依賴(lài)固定的催化劑參數(shù), 在一定程度上限制了立體化學(xué)結(jié)果的可調(diào)性(圖1(a)). 針對(duì)這一局限, 我們基于三元環(huán)鈀絡(luò)合物(Huang Complex)[3]非對(duì)映異構(gòu)體之間的動(dòng)態(tài)互變特性, 創(chuàng)造性地提出了“自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分”(Adaptive DKR)的新概念. 這一策略重塑了催化過(guò)程中立體化學(xué)控制的預(yù)期: 在相同的手性催化劑體系和完全相同的反應(yīng)條件下, 僅需改變環(huán)化產(chǎn)物的環(huán)大小, 即可實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)物立體構(gòu)型的“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”(圖1(b)). 該研究成果發(fā)表于Nature Chemistry[4].

圖1 自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的核心概念與應(yīng)用. (a) 經(jīng)典與自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分對(duì)比; (b) 自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分通過(guò)環(huán)尺寸實(shí)現(xiàn)手性誘導(dǎo)

藥物開(kāi)發(fā)研究表明, 在結(jié)構(gòu)相似的手性雜環(huán)化合物中, 環(huán)的大小或立體構(gòu)型的細(xì)微變化, 常導(dǎo)致其藥理活性、毒性及代謝特性等關(guān)鍵生物化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著差異[5,6]. 因此, 在藥物化學(xué)領(lǐng)域, 對(duì)結(jié)構(gòu)類(lèi)似但包含不同環(huán)尺寸及環(huán)上立體中心構(gòu)型各異的分子家族進(jìn)行系統(tǒng)研究至關(guān)重要. 然而, 盡管這類(lèi)分子在結(jié)構(gòu)形式上具有相似性, 合成環(huán)尺寸各異且立體化學(xué)多樣的分子家族通常極具挑戰(zhàn). 傳統(tǒng)方法需要針對(duì)每種環(huán)大小和非對(duì)映體構(gòu)型獨(dú)立開(kāi)發(fā)合成路線并優(yōu)化反應(yīng)條件, 導(dǎo)致效率低下且成本高昂. 因此, 開(kāi)發(fā)一種能夠“自適應(yīng)”于不同環(huán)尺寸并實(shí)現(xiàn)立體構(gòu)型精準(zhǔn)調(diào)控的普適性催化體系至關(guān)重要, 并將顯著提升藥物先導(dǎo)化合物庫(kù)的構(gòu)建效率.

基于本課題組發(fā)展的三元環(huán)鈀活性中間體化學(xué), 我們巧妙地利用不同胺烷基三元環(huán)鈀絡(luò)合物及其異構(gòu)體能夠通過(guò)C-N鍵復(fù)分解過(guò)程互相轉(zhuǎn)變的特性, 創(chuàng)新性地將手性誘導(dǎo)步驟與催化劑-底物結(jié)合步驟進(jìn)行“解耦”. 這一設(shè)計(jì)使得手性控制融合于后續(xù)轉(zhuǎn)化過(guò)程, 促使原位生成的環(huán)鈀中間體的立體構(gòu)型能夠根據(jù)成環(huán)過(guò)渡態(tài)的能量差異進(jìn)行動(dòng)態(tài)互變, 最終實(shí)現(xiàn)隨環(huán)尺寸變化而發(fā)生的產(chǎn)物立體構(gòu)型“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”. 基于此創(chuàng)新機(jī)制, 我們發(fā)展了一類(lèi)高效的鈀催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)化反應(yīng). 該策略的核心突破在于: 使用完全相同的手性雙膦配體螯合的鈀催化劑體系, 僅需改變胺基二烯底物的鏈長(zhǎng)(即調(diào)控目標(biāo)產(chǎn)物的環(huán)尺寸), 即可精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物分子中氮原子鄰位手性中心立體構(gòu)型的“自適應(yīng)反轉(zhuǎn)”. 該反應(yīng)具有優(yōu)異的底物普適性, 兼容多種水楊醛、鄰氨基芳香醛、胺烷基醛及胺基二烯底物, 能夠以良好的收率、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性一步構(gòu)建含有多個(gè)連續(xù)手性中心的結(jié)構(gòu)多樣的氮雜多環(huán)化合物. 更重要的是, 利用自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略作為關(guān)鍵的手性骨架構(gòu)建步驟, 從商業(yè)可得原料出發(fā), 僅用9步即可完成天然產(chǎn)物(?)-Martinellic acid[7]的全合成, 總產(chǎn)率達(dá)11%, 充分彰顯了該策略在復(fù)雜分子合成中的用途(圖2).

圖 2(網(wǎng)絡(luò)版彩色)自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分助力馬丁利酸的高效全合成

總之, 這種自適應(yīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的催化策略代表了一項(xiàng)概念性創(chuàng)新. 它通過(guò)融合“剛性”不對(duì)稱(chēng)催化框架與立體化學(xué)平衡的動(dòng)態(tài)特性, 成功解決了不對(duì)稱(chēng)合成中長(zhǎng)期存在的關(guān)鍵挑戰(zhàn)——即構(gòu)建不同絕對(duì)構(gòu)型的連續(xù)立體中心通常需依賴(lài)不同催化劑或反應(yīng)條件的難題. 本策略的核心優(yōu)勢(shì)在于其良好的自適應(yīng)性: 僅需通過(guò)底物設(shè)計(jì)(調(diào)控環(huán)尺寸), 完全相同的催化體系即可自動(dòng)適應(yīng)不同的立體化學(xué)需求, 簡(jiǎn)化了合成復(fù)雜手性分子的工藝流程. 這種高度靈活性有望加速藥物化學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域中復(fù)雜手性分子的發(fā)現(xiàn)與制備. 盡管當(dāng)前研究聚焦于鈀催化體系及氮雜多環(huán)骨架, 其揭示的深層原理——非對(duì)映異構(gòu)體動(dòng)態(tài)互變與環(huán)尺寸介導(dǎo)的手性誘導(dǎo)機(jī)制——標(biāo)志著不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域的一次范式轉(zhuǎn)變. 這種能夠根據(jù)底物細(xì)微結(jié)構(gòu)變化(如環(huán)尺寸)進(jìn)行“手性自適應(yīng)”的催化理念, 為連續(xù)立體中心的精準(zhǔn)控制注入了靈活性與精確度. 它不僅為現(xiàn)有金屬催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的發(fā)展提供了驅(qū)動(dòng)力, 更重要的是, 其揭示的通用設(shè)計(jì)原理將為有機(jī)金屬化學(xué)與不對(duì)稱(chēng)合成的交叉領(lǐng)域開(kāi)辟?gòu)V闊的探索空間.

參考文獻(xiàn)

[1] Pellissier H. Chirality from Dynamic Kinetic Resolution. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2011.

[2] Huerta F F, Minidis A B E, B?ckvall J E. Racemisation in asymmetric synthesis. Dynamic kinetic resolution and related processes in enzyme and metal catalysis. Chem Soc Rev , 2001 , 30: 321 -331

[3] Zhang H, Jiang T, Zhang J, et al. Catalytic reactions directed by a structurally well-defined aminomethyl cyclopalladated complex. Acc Chem Res , 2021 , 54: 4305 -4318

[4] Yu B, Huang Y, Zhang H, et al. Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes. Nat Chem , 2025 , 17: 1256 -1264

[5] Hu Y, Stumpfe D, Bajorath J. Recent advances in scaffold hopping. J Med Chem , 2017 , 60: 1238 -1246

[6] Schneider G, Clark D E. Automated de novo drug design: are we nearly there yet?. Angew Chem Int Ed , 2019 , 58: 10792 -10803

[7] Haarr M B, Sydnes M O. Synthesis of the hexahydropyrrolo-[3,2-c]-quinoline core structure and strategies for further elaboration to martinelline, martinellic acid, incargranine B, and seneciobipyrrolidine. Molecules , 2021 , 26: 341

轉(zhuǎn)載、投稿請(qǐng)留言

| 關(guān)注科學(xué)通報(bào) | 了解科學(xué)前沿