編者按

動脈粥樣硬化性心血管疾�。ˋSCVD）是我國居民首要死因，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理是防治關鍵。當前我國ASCVD患者LDL-C達標率仍不理想,臨床降脂治療面臨更大挑戰(zhàn)。在此背景下，臨床藥師的專業(yè)價值日益凸顯,藥師在血脂全程管理中發(fā)揮著不可替代的作用。 基于此，《藥學瞭望》“心血管藥學”專欄應運而生。

本期作者為首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥學部主任林陽教授，內(nèi)容聚焦醫(yī)保新政下的血脂管理策略優(yōu)化。本文將從《中國血脂管理指南（2023年）》出發(fā)，系統(tǒng)分析2024年醫(yī)保目錄降脂藥物更新亮點，深入探討聯(lián)合治療的藥理基礎與循證證據(jù)，并結(jié)合最新醫(yī)保政策，希望為臨床藥師提供降脂藥物治療的新思路。

中國血脂管理指南（2023年）確立嚴格的LDL-C目標值與臨床現(xiàn)狀困境

ASCVD是我國居民第一位死亡原因，已成為健康中國的首要威脅，而LDL-C管理是防治關鍵�！吨袊芾碇改希�2023年）》[1]將LDL-C列為首要降脂靶點，且對ASCVD患者提出了更為嚴格的降脂目標，并根據(jù)危險分層實施個體化管理。對于極高�；颊�，推薦LDL-C目標值<1.8 mmol/L且較基線降低50%以上；超高危患者需<1.4 mmol/L且較基線降幅＞50%。

他汀類藥物是降脂治療的基石。然而，中等強度他汀預計可降低LDL-C水平25%～50%，對部分極高危和超高�；颊撸瑹o法達到指南推薦的＞50%的降幅，仍需聯(lián)合非他汀類藥物進行治療。

從2024國家基本醫(yī)療保險藥品目錄看常用降膽固醇藥物的藥理基礎

LDL-C 的代謝途徑

血漿中的膽固醇主要由肝臟內(nèi)源性合成（約占2/3），肝臟合成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）后在脂蛋白脂肪酶、肝酯酶等作用下，轉(zhuǎn)變成LDL-C，在血液中運輸。此外，少部分來源于腸道外源性吸收，腸道中的膳食膽固醇和膽汁膽固醇在小腸吸收，以乳糜微粒（CM）的形式入血。LDL-C可與肝細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合并攝取入肝，在溶酶體中降解。肝臟內(nèi)的膽固醇可在7α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為膽汁酸隨膽汁經(jīng)腸道排出[2]。因此，通過抑制肝臟膽固醇的合成、減少腸道膽固醇的吸收、促進血液中膽固醇的清除均可降低血漿膽固醇水平。

抑制膽固醇合成藥物——他汀類藥物

抑制肝臟膽固醇合成的代表藥物是他汀類藥物，其作用機制是抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（膽固醇合成的限速酶），抑制甲羥戊酸的合成，進而降低肝臟膽固醇儲量，激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2（SREBP-2），致使LDLR表達上調(diào)，促進血液中LDL-C的清除。

目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類與劑量的他汀類藥物降膽固醇幅度有一定差別，但任何一種他汀類藥物劑量倍增時，LDL-C 進一步降低幅度僅約6%，即所謂“他汀類藥物療效6%效應”。

這可能是由于，他汀類藥物在抑制肝臟膽固醇合成的同時，可能會反饋性地增加腸道對膽固醇的吸收，此外還會上調(diào)PCSK9表達，而PCSK9會加速LDLR的降解，從而減少LDL-C清除，使部分患者可能會出現(xiàn)他汀作用的“逃逸”現(xiàn)象。除了他汀劑量加倍療效不盡如人意，對于中國人群，與他汀治療相關的不良反應較歐美人群更明顯，部分患者不能耐受較大劑量的他汀治療[3]。

因此，2023年中國血脂管理指南及既往多個中國指南共識均推薦中等強度他汀藥物而非高強度他汀為降脂達標的首選治療方案。

抑制膽固醇吸收藥物——膽固醇吸收抑制劑

減少腸道膽固醇吸收的代表藥物是依折麥布和海博麥布，其作用機制是選擇性抑制小腸絨毛刷狀緣的尼曼匹克C1型蛋白（NPC1L1）活性，可使小腸膽固醇吸收量降低50%以上，從而有效降低肝臟膽固醇儲量和血液膽固醇水平[1]。

促進膽固醇清除藥物——PCSK9抑制劑

促進血液中膽固醇的清除的代表藥物是PCSK9單克隆抗體，其作用機制是與PCSK9結(jié)合，干擾其與LDLR的結(jié)合，進而有效阻止LDLR的降解，促進血漿LDL-C的清除。PCSK9單克隆抗體通過抑制PCSK9實現(xiàn)對LDLR的保護，延長了LDLR的工作壽命[1] 。

其他降膽固醇藥物

普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。其目前主要聯(lián)合其他降脂藥物用于治療FH患者，以減輕皮膚黃色瘤發(fā)生及嚴重程度。

脂必泰是一種紅曲與中藥（山楂、澤瀉、白術）的復合制劑，具有降低膽固醇的作用。

2024年國家基本醫(yī)療保險藥品目錄中納入的降膽固醇藥物主要包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制劑、普羅布考、復方調(diào)節(jié)血脂藥物及其他降脂藥[4]。這些藥物的納入顯著豐富了臨床降脂治療的選擇，為不同風險分層的ASCVD患者提供了更加個體化的治療方案。

聯(lián)合降脂策略

《中國血脂管理指南（2023年）》指出，當使用中等強度他汀類藥物不能使LDL-C達標時，可聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制劑，如仍不能達標，聯(lián)合PCSK9抑制劑[1]。降脂藥物聯(lián)合應用是血脂異常干預策略的基本趨勢，主要目的是提高血脂達標率，進一步降低ASCVD 風險，減少降脂藥物的不良反應發(fā)生率。

表1 降脂達標策略推薦

他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑

膽固醇的合成和腸道膽固醇的吸收2種途徑相互影響，處于代償平衡，當合成受到抑制，吸收會增強，反之亦然。他汀類藥物減少肝臟膽固醇合成，膽固醇吸收抑制劑減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二者在降膽固醇機制方面協(xié)同互補，聯(lián)合應用可顯著增強降膽固醇作用。

同時，他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑可通過降低肝臟膽固醇儲量，進而反饋性上調(diào)LDLR的表達，增加了LDLR的數(shù)量，二者聯(lián)合機制互補，可進一步降低膽固醇水平。

大量循證醫(yī)學證據(jù)也證實了他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑降膽固醇效果。IMPROVE-IT研究共納入18144例急性冠狀動脈綜合征患者，隨機分為依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療組（10/40 mg/d）與辛伐他汀單藥組（40 mg/d），中位隨訪6年。結(jié)果顯示，依折麥布組與安慰劑組患者平均LDL-C水平分別為1.4 mmol/L與1.8 mmol/L，主要終點事件發(fā)生率分別為32.7%與34.7%（P=0.016），兩組間肝臟不良事件、肌肉不良事件以及癌癥發(fā)生率均無明顯差異[5]。IMPROVE-IT研究證實，在他汀類藥物的基礎上聯(lián)合不同作用機制的藥物，不僅可以進一步降低LDL-C，更可以顯著減少心血管事件，為"膽固醇理論"提供了新的研究證據(jù)。2022年的亞洲人群研究顯示，在ASCVD患者中，與使用高強度他汀類藥物比較，中等強度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布有更高的LDL-C達標率和更好的耐受性，且ASCVD事件有降低趨勢［6］。

他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑

他汀類藥物通過降低肝臟膽固醇儲量，進而反饋性上調(diào)LDLR的表達，增加了LDLR的數(shù)量，與PCKS9抑制劑聯(lián)合使用時，PCSK9抑制劑與PCSK9結(jié)合，干擾其與LDLR的結(jié)合，進而有效阻止LDLR的降解，促進血漿LDL-C的清除，與他汀類藥物聯(lián)合機制互補協(xié)同。

FOURIER研究納入27564例ASCVD患者，隨機分為依洛尤單抗組（140 mg q2w或420mg q4w）或安慰劑組，背景降膽固醇方案為中等/高強度他汀±依折麥布，中位隨訪2.2年。48周時，依洛尤單抗組較安慰劑組LDL-C進一步降低59%。相較于安慰劑，依洛尤單抗顯著減少主要終點事件（9.8% vs 11.3%，P<0.001）試驗結(jié)果顯示在他汀類藥物治療前提下，患者使用依洛尤單抗抑制PCSK9功能，LDL-C水平降至0.78 mmol/L，同時心血管事件的風險也顯著降低[7]。中國亞組數(shù)據(jù)對1021例中國患者的數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)中國ASCVD患者在他汀類藥物治療的基礎上，應用依洛尤單抗可進一步使LDL-C降低68.08%[8]。

ODYSSEY OUTCOMES研究設計與FOURIER研究類似，同樣證實在他汀類藥物治療前提下，患者使用阿利西尤單抗抑制PCSK9功能，不僅可以顯著降低LDL-C水平，更可以降低不良心血管事件風險[9]。

2024醫(yī)保目錄亮點：降膽固醇單片復方制劑（SPC）的應用

2024年醫(yī)保目錄調(diào)整將一些新型降脂藥物納入報銷范圍，進一步增加了ASCVD患者的降脂藥物選擇。

《降膽固醇單片復方制劑臨床應用中國專家共識》[10]指出，他汀類藥物和非他汀類藥物組成的單片復方制劑（SPC）對于提高血脂達標率、改善治療依從性及預防不良心血管事件具有重要意義。2024年新增的SPC具有機制協(xié)同且耐受性良好的特點，將兩種經(jīng)典降脂成分合二為一，依折麥布抑制腸道膽固醇吸收，他汀抑制膽固醇合成，二者協(xié)同作用，使低密度脂蛋白膽固醇降幅超50%，為血脂控制提供了更有力的手段。

目前，全球范圍內(nèi)降脂SPC包括他汀類藥物/膽固醇吸收抑制劑SPC、ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑/膽固醇吸收抑制劑SPC以及他汀類藥物/非諾貝特SPC，而我國可用于臨床的僅有他汀類藥物/膽固醇吸收抑制劑SPC，包括辛伐他汀/依折麥布SPC、阿托伐他汀/依折麥布SPC及瑞舒伐他汀/依折麥布SPC。

單片復方制劑能減輕藥片負擔并提高用藥依從性，同時固定復方制劑增加患者依從性，有效改善"易忘服、漏服"現(xiàn)象。因依從性提高而帶來更多臨床獲益，在藥物支付方面，醫(yī)保報銷范圍的擴大和報銷比例的提高，大大減輕了患者的經(jīng)濟負擔。更多患者能夠長期堅持規(guī)范治療，這對血脂的有效控制和心血管疾病的預防至關重要。

藥師在降脂治療新格局中的專業(yè)價值與展望

此次醫(yī)保目錄調(diào)整，讓降脂藥物種類更豐富、用藥更便捷、經(jīng)濟負擔更輕。但作為藥師，也面臨挑戰(zhàn)，需要加強對新藥物的學習，掌握聯(lián)合用藥的最佳方案，為患者提供更精準的用藥指導，助力提升全民血脂管理水平。藥師在多學科協(xié)作中具有獨特價值，通過醫(yī)師-藥師聯(lián)動和個體化干預，能夠優(yōu)化血脂管理，提高治療達標率。

藥師在降脂治療中的專業(yè)作用包括治療方案優(yōu)化、藥物相互作用管理、患者用藥教育、依從性監(jiān)測等方面。隨著聯(lián)合治療方案的推廣和新藥的不斷涌現(xiàn)，藥師需要不斷更新知識儲備，為臨床提供專業(yè)的藥學服務，最終改善ASCVD患者的預后和生活質(zhì)量。

專家簡介

林陽

主任藥師，博士，教授，博士生導師

首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部主任，研究型病房主任，藥物臨床試驗機構(gòu)副主任兼辦公室主任，I期臨床研究室負責人

北京市醫(yī)院管理中心總藥師

社會兼職

中國藥師協(xié)會臨床試驗用藥品管理工作委員會主任委員

中國女醫(yī)師協(xié)會藥學專業(yè)委員會副主任委員

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會藥物臨床試驗專業(yè)委員會副主任委員

中國研究型醫(yī)院學會中西醫(yī)結(jié)合新藥創(chuàng)制專業(yè)委員會副主任委員

中國藥學會臨床藥學專委會委員

北京藥學會藥品綜合評價專委會主任委員

北京藥理學會精準藥學專業(yè)委員會主任委員

北京整合醫(yī)學學會整合藥學分會會長等

《臨床藥物治療雜志》與《藥物與人》雜志副主編、《中國醫(yī)藥》《中國臨床藥理學雜志》《中國藥房》《中國新藥與臨床雜志》》等雜志的編委

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會.中國血脂管理指南（2023年）中華心血管病雜志, 2023,51(3)?: 221-255.?

2.王建枝、錢睿哲.病理生理學（第9版）人民衛(wèi)生出版社.出版日期：2018-07-16

3. HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment.Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91.

4.國家基本醫(yī)療保險藥品目錄2024年www.nhsa.gov.cn

5.Cannon CP ,et al.?IMPROVE-IT?Investigators.Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.?N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

6.Kim BK, et al. Long‐term efficacy and safety of moderate‐intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high‐intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open‐label, non‐inferiority trial[J]. Lancet, 2022, 400(10349): 380‐390.

7.Marc S.et al.N Engl J Med.2017 May 4;376(18):1713-1722.

8.張麗華，等. 依洛尤單抗在動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的臨床獲益——基于 FOURIER?研究中國亞組的探索[J].中國循環(huán)雜志, 2023,38(7): 704-710. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.07.003.

9.Schwartz GG ， etal. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.?N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.doi:10.1056/NEJMoa1801174

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