在癌癥治療領(lǐng)域，CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)具有里程碑式的意義。它通過(guò)提取患者自身的T細(xì)胞，為其裝備上能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的“嵌合抗原受體”（CAR），從而讓T細(xì)胞獲得全新能力。這些經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，能靶向追蹤并摧毀癌細(xì)胞。

在治療某些既往無(wú)法治愈的血液腫瘤方面，CAR-T療法已經(jīng)取得了較大突破。但在實(shí)體瘤治療中，CAR-T療法的效果則會(huì)大打折扣。一個(gè)核心原因是，T細(xì)胞在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境容易過(guò)早耗竭和增殖衰退，這導(dǎo)致CAR-T療法無(wú)法持久發(fā)揮作用。

本周，兩項(xiàng)發(fā)表于《自然》雜志的新研究，不約而同地利用CRISPR編輯技術(shù)，揭示了提升CAR-T療法治療效果的新路徑。在其中一項(xiàng)研究中，來(lái)自?shī)W地利的研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種全新的CAR-T細(xì)胞篩選平臺(tái)CELLFIE。該平臺(tái)能并行測(cè)試所有人類基因的敲除效果，并評(píng)估哪些基因的缺失能使CAR-T細(xì)胞更健康、更持久。

研究者指出，與歷經(jīng)數(shù)百萬(wàn)年進(jìn)化的天然T細(xì)胞不同，CAR-T細(xì)胞是直接在基因上被賦予了新的功能，這種功能并未經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)化和適應(yīng)。因此，在天然免疫中發(fā)揮重要作用的基因，反而有可能會(huì)削弱CAR-T細(xì)胞的功能。

研究人員利用 CELLFIE 技術(shù)，設(shè)計(jì)并測(cè)試了數(shù)千個(gè)CAR-T細(xì)胞基因敲除方案，并驗(yàn)證了多個(gè)基因敲除方案對(duì)CAR-T細(xì)胞的增強(qiáng)作用。他們發(fā)現(xiàn)

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引人注目的是，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組合的協(xié)同效應(yīng)。他們找到了兩個(gè)具有互補(bǔ)特性的基因敲除靶點(diǎn)——同時(shí)敲除

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由麻省總醫(yī)院和博德研究所領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究，同樣采用了CRISPR篩選策略。但他們更加聚焦在135個(gè)候選基因上，這些基因被認(rèn)為是可能影響T細(xì)胞功能、存活、增殖和分化的關(guān)鍵調(diào)控因子。

研究者首先將經(jīng)過(guò)CRISPR技術(shù)編輯的CAR-T細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞一起培養(yǎng)。這一階段主要評(píng)估哪些基因修飾會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的初始激活、短期殺傷能力和在簡(jiǎn)單環(huán)境中的適應(yīng)性。隨后，研究人員將經(jīng)過(guò)第一輪篩選的CAR-T細(xì)胞收集起來(lái)，移植到患有多發(fā)性骨髓瘤的小鼠模型中，并持續(xù)追蹤這些細(xì)胞長(zhǎng)達(dá)21天的動(dòng)態(tài)變化。這一階段旨在發(fā)現(xiàn)哪些基因能賦予CAR-T細(xì)胞持久性以及持續(xù)的抗腫瘤能力。

結(jié)果顯示，同一個(gè)基因修飾可能在培養(yǎng)皿與小鼠體內(nèi)展示出完全不同的結(jié)果：有些基因只在體外培養(yǎng)中顯示出影響，但在體內(nèi)模型中作用不大。這說(shuō)明培養(yǎng)皿中的優(yōu)勢(shì)未必能轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)中的戰(zhàn)斗力；另一些基因則表現(xiàn)出更復(fù)雜的時(shí)間動(dòng)態(tài)，例如它們可能促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在腫瘤部位的早期擴(kuò)增，但卻無(wú)法幫助它們建立長(zhǎng)期“記憶”或持久性，導(dǎo)致后繼乏力。

在眾多候選基因中，

CDKN1B

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兩項(xiàng)新研究不僅找到了提升CAR-T細(xì)胞功能的全新靶點(diǎn)，更提出了系統(tǒng)化增強(qiáng)細(xì)胞免疫療法的通用方法。未來(lái)，研究者有望像升級(jí)軟件一樣對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行“精準(zhǔn)編程”，賦予它們更強(qiáng)的持久性、更低的副作用，幫助攻克血液腫瘤之外的其他腫瘤類型。

參考資料：

[1] Datlinger, P., Pankevich, E.V., Arnold, C.D. et al. Systematic discovery of CRISPR-boosted CAR T cell immunotherapies. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09507-9

[2] Knudsen, N.H., Escobar, G., Korell, F. et al. In vivo CRISPR screens identify modifiers of CAR T cell function in myeloma. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09489-8

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