李昀 | 撰文

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藥企自建CRO并不是新鮮事。但出海趨勢的漲潮，又把這一現(xiàn)象推到了一個新的高度。

在臨床這一環(huán)節(jié)上，不少已經(jīng)有內部團隊的企業(yè)還在向海外市場伸展觸角。比如復宏漢霖：公司在此前就已經(jīng)擁有300人左右的臨床團隊；今年，隨著其全球化戰(zhàn)略邁向 2.0 階段，公司又在日本設立分公司，并自建了注冊和臨床開發(fā)團隊。

還有一些剛剛進入視野的新biotech，在創(chuàng)始階段就選擇把臨床工作捏在手里。比如蘇州biotech乘典生物，其IL-21靶點融合蛋白藥物CD-001在獲得FDA的IND默示許可后，用兩個月時間搭建了一班臨床團隊，并與天津市腫瘤醫(yī)院達成戰(zhàn)略合作。

不僅是臨床：在早期研發(fā)環(huán)節(jié)上，biotech和CRO“搶飯吃”的現(xiàn)象也愈演愈烈。

在過去，不少me-too，fast-follow管線還算有市場；而如今，隨著ADC、基因治療、mRNA 等前沿領域的爆發(fā)，以及企業(yè)對靶點與機制差異化的要求變高，CRO的費用優(yōu)勢也不再像之前那樣明顯。

同時，隨著biotech臨床前研發(fā)平臺的技術力提升，不少早期工作都可以實現(xiàn)量產(chǎn)，在內部就可以完成抗體設計、表達、初步功能篩選等。而臨床前資產(chǎn)又可以通過海外BD快速變現(xiàn)，使得從前因為建設成本高而無法搭建的實驗設備和特定動物模型，不再是一個障礙。

在出海背景下，藥企對“質量”和“速度”的考量，正在逐步超過成本因素。這也意味著：企業(yè)會傾向在越來越多的管線環(huán)節(jié)建立“高壁壘”，并縮減外部溝通造成的效率損失。傳統(tǒng)CRO的競爭優(yōu)勢正在受到挑戰(zhàn)。

越來越貴的CRO

CRO的訂單覆蓋早期發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗、注冊上市、上市后研究這一完整鏈條。不同公司會根據(jù)自身定位，主攻某些環(huán)節(jié)。

根據(jù)業(yè)內人士反映，藥企自建主要涵蓋的是鏈條的前中期環(huán)節(jié)?！耙簿褪浅杀据^高、在研發(fā)周期內比較關鍵的環(huán)節(jié)。”

在一些路徑相對成熟、臨床經(jīng)驗相對豐富的藥品研發(fā)上，這兩年CRO訂單報價沒有明顯漲幅，甚至由于“價格戰(zhàn)”而出現(xiàn)了滑落現(xiàn)象。但在一些高端細分領域，如 ADC、基因編輯、病毒載體、AI藥物設計等，這幾年外包CRO的價格變得越來越貴。

其中最重要的原因就是研發(fā)平臺的升級和改造。一名在CRO企業(yè)工作的人員表示，一間用于研發(fā)或小規(guī)模生產(chǎn)的GMP級別偶聯(lián)工藝車間，建設成本可能在幾千萬到上億元不等。升級方向主要集中在純化、QC分析、環(huán)境監(jiān)控、隔離系統(tǒng)等。

“這些錢最終會被分攤到相關訂單上。”他說。

部分CRO的改造投入是以降本增效為目標，比如工藝放大和小規(guī)模多模塊反應系統(tǒng)，最終可以提升通量、避免設備閑置。這種改造雖然前期投入較大，但回收周期一般也比較短，在1-2年左右。

但也有ROI預期較長甚至不明的改造項目，大部分都是為了滿足越來越“卷”的出海要求。“很多客戶一上來就說，希望能驗證到百分百通過海外審查。”上述CRO從業(yè)者說到。為了保證藥品在海外也能走到IND階段，CRO需要補足原有工藝缺口，拿出更完整的數(shù)據(jù)包。

總體來說，隨著中國創(chuàng)新藥出海預期的提升，壓力最終也轉嫁到了CRO行業(yè)，倒逼其增強服務質量的競爭力，進一步抬高了訂單價格。

除此以外，用人成本的提升也不可忽視。

“CRO企業(yè)的薪資水平在過去三年里可能漲了20-30%左右，一些中級崗位的漲幅可能更大。甚至給那么多的錢，人家還不愿意干。”一名該領域從事人才招聘的HR說到，“主要原因在于一些CRO企業(yè)在做一體化服務，對人才的復合型技能要求比較高，項目的中層人員得既懂藥理，又懂統(tǒng)計，還懂法規(guī)?！?/strong>

一些龍頭企業(yè)在招人的時候，是否有管理和溝通經(jīng)驗以及海外背景，也是重要的考量因素。

“CRO和藥企需要的人才重合度越來越高。從分工角度來說，確實界限在變弱，流動性在變強?！彼f。過去幾年，隨著CRO行業(yè)整合度越來越高，龍頭優(yōu)勢越來越突出，比起之前的“執(zhí)行者”更像是“賦能者”，也有了一定的決策權和主導權。

在“高端服務”和“個性化定制”的增值下，中國CRO產(chǎn)業(yè)的價格光環(huán)，也在一點點變弱。

藥企自建的優(yōu)勢

CRO的成本問題，也是藥企自建相關業(yè)務時需要考慮的。但排去這一因素，自建的好處也很顯見。

其中之一就是更貼合企業(yè)戰(zhàn)略的靈活調整。自建CRO后，藥企可以完全控制項目啟動和推進的節(jié)奏，不必受限于外部CRO的排期或合同約制。

一名在藥企從事臨床工作的人員提到，現(xiàn)在很多企業(yè)都會同時推進多個臨床項目，日程表并不固定，往往會受市場競爭動態(tài)、實時臨床數(shù)據(jù)、政策變動等多方面制約。

“舉個例子來說，如果在臨床過程中一款藥沒達到預期或者出現(xiàn)比較嚴重的安全性事件，負責臨床的CRO就必須寫大量報告，和企業(yè)協(xié)商調整方案，最后效果也不一定好，因為很多CRO是沒有參與作用機制的研發(fā)階段的。但如果是在藥企內部解決，復盤起來會更快，如果本身就是機制偏差或是設計漏洞這種嚴重問題導致，藥企也可以隨時叫停，等到準備好了再重啟都可以?！?/p>

而隨著中國創(chuàng)新藥資產(chǎn)海外交易量的提高，管線排期和資源配置的不確定性也在增加。“先做哪個靶點、要在哪個時間點趕到幾期，也要和企業(yè)的BD部門進行聯(lián)動?！鄙鲜雠R床人員說到。

換句話來說，當中國創(chuàng)新藥企業(yè)越來越多地從“小作坊”形態(tài)畢業(yè)，龐大的管線體量、多線程的運營管理、各部門的工作協(xié)同，都使得外包的溝通成本越來越高。公司需要有一個獨立的“大腦”，和直接領導運動的“四肢”。

除了戰(zhàn)略調整的優(yōu)勢外，投資目的也是藥企自建CRO的重要原因。

其中最典型的就是百濟神州和旗下CRO平臺PiHealth。PiHealth被分拆后，其數(shù)字化臨床平臺不僅為內部全球受試者提供服務，還對接企業(yè)投資基金的30余家被投企業(yè)，做到了從投資到商業(yè)化的回流。

中國創(chuàng)新藥的整體繁榮，也給了藥企一個良好的投資環(huán)境。從產(chǎn)能的角度來說，中國的大藥企并不缺研發(fā)產(chǎn)出的能力，甚至有溢出問題；而從輸出的角度來說，集采下的中國銷售網(wǎng)絡以及還未完全打開的國際化通道，使得整個市場無法完全消化研發(fā)產(chǎn)能。

因此，大型藥企服務biotech、成熟期biotech服務初創(chuàng)期biotech，就成為了企業(yè)變現(xiàn)的另一條手段，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中帶動效應的結果。

盈虧點問題

并不是所有藥企都適合CRO自建。一般來說，只有當企業(yè)的盈利體量能夠承擔得起成本風險時，才會考慮這一步。對于還在靠市場融資生存的biotech而言，外包是更好的選擇。

相較于一次性投入重金搭建團隊和設施，外包可以實現(xiàn)“按需付費”，讓有限資金集中在管線推進和里程碑結果上。而自建模式意味著長期的人員和設備開支，若新項目儲備不足，很可能陷入“產(chǎn)能閑置”的困境。

“不僅要看管線總體數(shù)量，還要看每年申報的臨床項目能不能穩(wěn)定在一個固定數(shù)量之上?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到。如果每年新項目不夠、或是整體三期項目不夠，從投資回報角度來說就是得不償失。

因此，對于很多新興biotech“小巨頭”而言，在外包和自建這兩條道路上，選擇了中間地帶。比如康方生物已經(jīng)有了700人的臨床團隊，在臨床試驗設計上由企業(yè)主導。在依沃西單抗和K藥的頭對頭試驗上，企業(yè)確定了以PFS為主要終點的方案，并根據(jù)PFS計算出所需入組樣本量。而在患者招募上，公司依然采用外包形式。

這種“混合模式”體現(xiàn)了各自的優(yōu)勢：企業(yè)在臨床設計上掌握主動，避免過度依賴外部機構；而在中心協(xié)調等需要資源積累的環(huán)節(jié)，則交給CRO 執(zhí)行。

“在和醫(yī)院打交道上，CRO還是更有優(yōu)勢的。”上述CRO從業(yè)者說到。兩者之間往往存在多年合作關系，在臨床報價上優(yōu)惠不少。大藥企在找醫(yī)院和PI上存在資源優(yōu)勢，但普通biotech依然免不了“被宰”和“遭冷遇”。

還有不少企業(yè)選擇內部完成早期發(fā)現(xiàn)和臨床前研究等輕資產(chǎn)工作，將重資產(chǎn)工作外包出去。這樣可以避免市面上CRO外包的研發(fā)同質化問題，做出更有差異化的產(chǎn)品線。

而對于將出海提上議程的公司，在進行全球臨床試驗布局時，也要把握好自建和外包的比例。君實生物臨床項目總監(jiān)張奎曾在這個問題上建議道：探索期企業(yè)應主要依賴CRO建立全球運營網(wǎng)絡；拓展期企業(yè)可逐步組建核心團隊，由CRO提供執(zhí)行支持與資源覆蓋；而在深耕期，應以自建團隊為主導，深度參與當?shù)劓湕l實現(xiàn)質量與效率控制。

可以預見的是，未來中國創(chuàng)新藥企在自建 CRO 與外包之間不會出現(xiàn)“非此即彼”的二元化格局。更多企業(yè)會走向一種“擇優(yōu)組合”、“分段自建”的中間模式——既保持戰(zhàn)略上的控制權，又將高成本、高壁壘的環(huán)節(jié)交給更專業(yè)的外部機構。

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