今天，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們“在外周免疫耐受領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)”。

圖源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)

他們的革命性發(fā)現(xiàn)，揭示了我們體內(nèi)一個(gè)長(zhǎng)期存在的謎題：強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)是如何被“管束”，從而避免攻擊我們自身的？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，他們找到了免疫系統(tǒng)中的“安全衛(wèi)士”，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Regulatory T cells)。這一發(fā)現(xiàn)不僅開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，更為癌癥、自身免疫性疾病的治療帶來(lái)了前所未有的希望。

圖源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)

他們?yōu)楹潍@獎(jiǎng)？

因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了“外周免疫耐受”的關(guān)鍵機(jī)制，找到了防止免疫系統(tǒng)“內(nèi)訌”的守護(hù)者。

我們強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)：一個(gè)永恒的悖論

我們的免疫系統(tǒng)是一部進(jìn)化的杰作。它每天都在保護(hù)我們免受成千上萬(wàn)種病毒、細(xì)菌的侵襲。沒(méi)有它，我們一天也活不下去。

它的神奇之處在于，能精準(zhǔn)識(shí)別“敵人”（病原體）和“自己”（身體細(xì)胞）。但你想過(guò)嗎？免疫細(xì)胞的“識(shí)別器”，T細(xì)胞受體是隨機(jī)組合產(chǎn)生的，理論上可以產(chǎn)生超過(guò)1015種。

這意味著，不可避免地會(huì)產(chǎn)生一些能夠識(shí)別并攻擊我們自身組織的T細(xì)胞。

那么，為什么我們沒(méi)有天天“自我攻擊”呢？

過(guò)去，科學(xué)家認(rèn)為答案在于“中央免疫耐受”：在T細(xì)胞的“培訓(xùn)學(xué)?！毙叵倮铮切?huì)攻擊自身的“壞學(xué)生”會(huì)被直接清除。

但這并非故事的全部?？傆幸恍奥┚W(wǎng)之魚”會(huì)進(jìn)入我們的身體。如果放任不管，后果不堪設(shè)想。

這就引出了我們今天的主角，三位諾獎(jiǎng)得主的故事。

第一幕：逆流而上的探索者——坂口志文

上世紀(jì)80年代，一個(gè)叫做“抑制性T細(xì)胞”的假說(shuō)因缺乏證據(jù)而被學(xué)界普遍拋棄。

但日本科學(xué)家坂口志文卻堅(jiān)信，免疫系統(tǒng)中一定存在著某種“剎車”或“安?！睓C(jī)制。他受到一個(gè)奇怪的實(shí)驗(yàn)啟發(fā)：如果切除新生小鼠的胸腺，它們的免疫系統(tǒng)非但沒(méi)有變?nèi)?，反而?huì)“暴走”，攻擊自身器官，引發(fā)各種自身免疫病。

這讓他確信，一定存在一種細(xì)胞，負(fù)責(zé)平息和制約其他T細(xì)胞。

經(jīng)過(guò)十多年的不懈努力，1995年，坂口志文終于找到了它！他發(fā)現(xiàn)，這類特殊的T細(xì)胞表面，不僅有幫助T細(xì)胞的標(biāo)志“CD4”，還有一個(gè)獨(dú)特的標(biāo)志“CD25”。他將其命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。

然而，當(dāng)時(shí)的科學(xué)界對(duì)此持懷疑態(tài)度，他們需要更多證據(jù)。而關(guān)鍵的鑰匙，即將由另外兩位科學(xué)家在美國(guó)的一間實(shí)驗(yàn)室里找到。

坂口志文定義了一種全新的T細(xì)胞。

圖源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)

第二幕：解開(kāi)基因謎題的“偵探”——布倫科和拉姆斯德?tīng)?/p>

故事的另一條線索，要追溯到上世紀(jì)40年代美國(guó)的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的雄性小鼠，它們皮膚粗糙、脾臟和淋巴結(jié)腫大，生命只有短短幾周。研究人員給這個(gè)品系起名為“scurfy”。

到了90年代，分子生物學(xué)工具日漸成熟。研究發(fā)現(xiàn)，這些scurfy小鼠的器官正被它們自己的T細(xì)胞猛烈攻擊。它們的免疫系統(tǒng)發(fā)生了“叛變”。

當(dāng)時(shí)在一家生物技術(shù)公司工作的 Mary Brunkow和Fred Ramsdell意識(shí)到，這些小鼠是理解自身免疫性疾病的關(guān)鍵。他們做出了一個(gè)大膽的決定：找到導(dǎo)致這一切的突變基因！

在那個(gè)沒(méi)有全基因組測(cè)序的年代，這好比在巨大的草垛中尋找一根針。經(jīng)過(guò)數(shù)年艱苦卓絕的努力，在檢查了第20個(gè)也是最后一個(gè)候選基因后，他們終于成功了！

他們找到了這個(gè)突變基因，并將其命名為 Foxp3。

更令人激動(dòng)的是，他們發(fā)現(xiàn)，人類一種罕見(jiàn)的自身免疫病IPEX，正是由這個(gè)基因的突變引起的。

Brunkow和Ramsdell在巨大的DNA草垛中找到了那根“針”。

圖源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)

真相大白：Foxp3，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的總開(kāi)關(guān)

當(dāng)坂口志文的“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”與布倫科和拉姆斯德?tīng)柕摹癋oxp3基因”這兩條線索交匯時(shí)，一幅完整的圖景豁然開(kāi)朗。

原來(lái)，F(xiàn)oxp3基因正是控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育和功能的“總開(kāi)關(guān)”！

這些由 Foxp3調(diào)控的“安全衛(wèi)士”，在我們的身體內(nèi)巡邏，阻止其他T細(xì)胞錯(cuò)誤地攻擊自身組織。當(dāng)免疫系統(tǒng)消滅入侵者后，它們還會(huì)負(fù)責(zé)“鳴金收兵”，讓整個(gè)系統(tǒng)恢復(fù)平靜。這個(gè)過(guò)程，就是科學(xué)家們苦苦追尋的**“外周免疫耐受”**。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞如何保護(hù)我們。

圖源：諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)

從基礎(chǔ)研究到臨床希望：這一發(fā)現(xiàn)將如何改變世界？

這一發(fā)現(xiàn)的意義遠(yuǎn)不止于教科書。它為攻克人類最頑固的一些疾病打開(kāi)了全新的大門：

癌癥治療：研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤會(huì)“招募”大量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)保護(hù)自己，免受免疫系統(tǒng)攻擊。如果我們能暫時(shí)“拆除”這道防護(hù)墻，免疫系統(tǒng)就能更有效地殺死癌細(xì)胞。

自身免疫性疾病：對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病等疾病，我們可以嘗試增加患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，來(lái)“安撫”過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)。

器官移植：通過(guò)增加或精準(zhǔn)靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，有望保護(hù)移植的器官免遭排斥反應(yīng)。

目前，基于這些原理的各種新療法正在臨床試驗(yàn)中，我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的未來(lái)，這些曾經(jīng)的“不治之癥”將迎來(lái)新的克星。

Mary Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi的開(kāi)創(chuàng)性工作，讓我們對(duì)生命最核心的防御機(jī)制有了根本性的理解。他們?yōu)槿祟惖母ｌ碜龀隽俗顐ゴ蟮呢暙I(xiàn)。讓我們向他們致敬！

獲獎(jiǎng)人簡(jiǎn)介

• Mary E. Brunkow，1961年出生。美國(guó)普林斯頓大學(xué)博士。現(xiàn)任美國(guó)西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所高級(jí)項(xiàng)目經(jīng)理。

• Fred Ramsdell，1960年出生。1987年獲美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校博士學(xué)位。現(xiàn)任美國(guó)舊金山Sonoma Biotherapeutics公司科學(xué)顧問(wèn)。

• Shimon Sakaguchi（坂口志文），1951年出生。1976年和1983年于日本京都大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士和哲學(xué)博士學(xué)位。現(xiàn)任日本大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心特聘教授。

參考

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/