1.血管活性藥物總論

血管活性藥物 和液體復(fù)蘇 是危重病人維持組織器官灌注的重要法寶。

通常來(lái)說(shuō)，血管加壓藥物能夠收縮血管，正性心肌藥物可以增加心輸出量，這是血管活性藥物的 兩大 類(lèi)別。有一些藥物兼具 血管加壓 和 正性心肌的 作用，能夠提高血壓，增加心輸出量，比如多巴胺和腎上腺素。為了達(dá)到 穩(wěn)定循環(huán)改善組織灌注的 目標(biāo)，可以減少 、 減慢兒茶酚胺的代 謝速度讓藥物起效更持久，也可以人為性的補(bǔ)充外源性?xún)翰璺影贰?/p>

血管擴(kuò)張類(lèi) 藥物能夠通過(guò)降低后負(fù)荷來(lái)增加心輸出量，但是擴(kuò)張外周血管會(huì)引起血壓下降。

2.血管活性藥物使用前提

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先處理容量不足，而不是使用血管活性藥物。 當(dāng)血管內(nèi)容量不足的時(shí)候，使用血管活性藥物效果可能會(huì)欠佳，而且會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)。 只有當(dāng)血容量恢復(fù)且灌注壓仍不足的時(shí)候，才推薦使用血管活性藥物。

3.自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)

周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)包括12對(duì)腦神經(jīng)，31對(duì)脊神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng) ， 內(nèi)臟神經(jīng)包括傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng) ， 傳出神經(jīng)就是指交感神經(jīng)和副交感神經(jīng) ， 又被稱(chēng)為自主神經(jīng)，它能夠 控制呼吸 、 血壓 、 心跳 、 體溫等等。

自主神經(jīng)有兩段神經(jīng)束，也就是節(jié)前神經(jīng)纖維素和節(jié)后神經(jīng)纖維素。交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)纖維素傳導(dǎo)速度慢而且長(zhǎng)，節(jié)前纖維傳遞速度快而且短 ； 副交 感神經(jīng)的節(jié)前纖維長(zhǎng)，節(jié)后纖維短，節(jié)后纖維和內(nèi)臟器官距離較近。

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間有負(fù)反饋，可以相互調(diào)節(jié)。具體見(jiàn)下圖。

4.神經(jīng)遞質(zhì)

各種自主神經(jīng)通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)完成其功能，神經(jīng)遞質(zhì)有以下幾種：

乙酰膽堿 ：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都可以分泌的神經(jīng)遞質(zhì)。

去甲腎上腺素 ：交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋?zhuān)ǔ瓜俚慕桓猩窠?jīng)，它釋放的是乙酰膽堿）。

腎上腺素 ：腎上腺髓質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和分泌。

5.血管活性藥物受體

1.腎上腺素能受體

交感神經(jīng)重要受體，內(nèi)源性?xún)翰璺影啡ゼ啄I上腺素和腎上腺素的受體，主要有α和β兩種，每一種都有諸多亞型。

1.1 α受體

α1受體主要在血管上，受體激動(dòng)之后能夠收縮血管平滑肌，引起血管收縮。α2受體在突觸前神經(jīng)末梢上，能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放。劉大為教授主編的臨床血流動(dòng)力學(xué)指出，α2受體在中樞分布占優(yōu)勢(shì)，在外周分布較少。中樞α2受體興奮可以抑制交感神經(jīng)活性，迷走神經(jīng)興奮性就會(huì)增加，外周α2受體興奮可以擴(kuò)張血管，引起心率減慢、血壓下降。

1.2 β受體

β受體分為β1和β2。β1受體主要在心臟和腸道平滑肌，激動(dòng)之后可以增加心肌收縮力，增快心率，同時(shí)可以促進(jìn)腎素的釋放。β2受體存在于支氣管、子宮、腸道和血管平滑肌，刺激之后可以引起肌肉松弛，引起支氣管擴(kuò)張腸道蠕動(dòng)減慢和血管舒張。正常心臟含有β1和β2受體，比例大概是3：1。嚴(yán)重心衰的時(shí)候β1比例下調(diào)，比例可以變成3：2。

2.多巴胺受體

多巴胺受體包括D1和D2兩種，均在外周和中樞系統(tǒng)存在。D1受體存在于血管和胃腸道平滑肌中。刺激之后會(huì)引起腸蠕動(dòng)減慢，血管舒張。刺激內(nèi)臟和腎臟的多巴胺受體可以引起利尿和尿鈉排泄增加的作用。

藥理學(xué)基礎(chǔ)

兒茶酚胺類(lèi)

血管活性藥分為擬交感神經(jīng)藥、加壓素類(lèi)似物和血管緊張素II。兒茶酚胺類(lèi)進(jìn)一步細(xì)分為間接、混合作用和直接作用三類(lèi)。只有直接作用類(lèi)在休克中起作用。直接作用類(lèi)通過(guò)其選擇性活性（如多巴酚丁胺、苯腎上腺素）或在α1、α2、β1、β2和β3受體上的非選擇性活性（例如腎上腺素、去甲腎上腺素）進(jìn)一步劃定。兒茶酚胺通常與休克狀態(tài)下的臨床改善有關(guān)。兒茶酚胺類(lèi)藥物通過(guò)刺激α或β受體起作用，在平滑肌上施加興奮作用并導(dǎo)致皮膚、腎和肺中的血管收縮或血管擴(kuò)張效應(yīng)。腎上腺素或去甲腎上腺素的靜脈內(nèi)（IV）給藥導(dǎo)致血壓隨劑量增加而升高。血壓升高是由于血管收縮和β受體刺激引起的。刺激β受體直接增加了心臟收縮力和心率。盡管受體反應(yīng)經(jīng)典地呈現(xiàn)為線性，但所有藥理學(xué)反應(yīng)隨著劑量的增加應(yīng)均遵循S型曲線，隨后出現(xiàn)平臺(tái)效應(yīng)。多巴胺受體至少包括廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和全身血管、心臟組織和腎臟中的5種亞型。對(duì)受體的影響為兒茶酚胺休克治療提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。臨床醫(yī)生還應(yīng)該意識(shí)到它們對(duì)肝臟和平滑肌糖原分解、脂肪組織釋放脂肪酸、調(diào)節(jié)胰島素釋放和攝取、免疫調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的精神運(yùn)動(dòng)活性的影響。

加壓素和類(lèi)似物

加壓素是由低血壓和高鈉血癥引起垂體后葉釋放的一種強(qiáng)效的九肽血管加壓素激素。加壓素刺激受體-V1a（血管收縮）、V1b（ACTH釋放）、V2（抗利尿作用）、催產(chǎn)素（血管擴(kuò)張劑）和嘌呤能受體（與膿毒性休克有限相關(guān)）。血管加壓素反而誘導(dǎo)一氧化氮（NO）合成。NO可能會(huì)限制加壓素的血管收縮，同時(shí)保持腎臟灌注。但是，它也可能促進(jìn)血管加壓素/NO誘導(dǎo)的心臟抑制。值得注意的是，V1a受體激活血管平滑肌誘導(dǎo)的血管收縮不依賴(lài)于兒茶酚胺，可以解釋為什么加壓素在感染性休克中可以與去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用。輸注血管加壓素在感染性休克中的主要原理已經(jīng)明確。膿毒性休克早期加壓素缺乏是由于加壓素儲(chǔ)存消耗和來(lái)自下丘腦- 垂體軸的合成和釋放不足。低劑量加壓素輸注0.01-0.04單位/分鐘，升高血壓并降低去甲腎上腺素的需要量。在膿毒性休克恢復(fù)過(guò)程中，加壓素缺乏及其抗利尿作用僅在后期才變得明顯，約60％的患者在膿毒性休克恢復(fù)5天后血管加壓素對(duì)滲透刺激的反應(yīng)不足。高選擇性V1a激動(dòng)劑在膿毒性休克中比加壓素有更好的作用，因?yàn)槠鋬H對(duì)V1a受體起作用。除了極少的V2抗利尿作用外， von Willebrand因子釋放（V2介導(dǎo)）報(bào)道較少或沒(méi)有，并且與加壓素相比，在動(dòng)物模型中有一些證據(jù)表明V1a激動(dòng)劑有較少的血管滲漏。高選擇性V1a激動(dòng)劑selepressin 比加壓素和對(duì)照組能更多的降低肺水腫和液體平衡，并降低血漿總蛋白濃度和膠體滲透壓。

鈣增敏劑

鈣增敏劑通過(guò)使心肌對(duì)現(xiàn)有鈣敏感增加而不是增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度而產(chǎn)生正性肌力效應(yīng)。這具有產(chǎn)生心肌收縮（內(nèi)向性）增加的優(yōu)點(diǎn)，而不向其他正性肌力藥一樣增加氧需求。此外，隨著舒張期鈣水平降低，鈣增敏劑不會(huì)像其他正性肌力藥一樣損害心肌松弛。

左西孟旦是唯一臨床使用中的鈣增敏劑。ATP敏感的鉀通道在血管平滑肌中的開(kāi)放導(dǎo)致血管舒張和通過(guò)心肌細(xì)胞線粒體中的作用，據(jù)報(bào)道其對(duì)心肌局部缺血發(fā)生具有心臟保護(hù)作用。在更高的劑量下，它也顯示抑制磷酸二酯酶III的作用。雖然左西孟旦的母體藥物半衰期短，約1小時(shí)，但其活性代謝產(chǎn)物OR1896的半衰期很長(zhǎng)，因此24小時(shí)輸注左西孟旦可以產(chǎn)生約1周的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

選擇性β-1受體拮抗劑

盡管交感神經(jīng)刺激對(duì)膿毒癥是一種合適的生理反應(yīng)，但有證據(jù)表明，如果過(guò)量可能成為病理性反應(yīng)。高水平的循環(huán)兒茶酚胺和心動(dòng)過(guò)速與膿毒性休克的病死率增加有關(guān)。雖然心肌功能障礙在膿毒癥中很常見(jiàn)，但短效β1受體拮抗劑可能通過(guò)減慢心率，改善舒張功能和冠狀動(dòng)脈灌注而有益心血管功能。艾司洛爾是一種心臟選擇性β1受體拮抗劑，起效迅速，作用時(shí)間很短。蘭地洛爾是一種超短效β受體阻滯劑，對(duì)β1受體的選擇性比艾司洛爾高8倍。

其它

歷史上，血管緊張素被認(rèn)為是一種有效的血管收縮劑。血管緊張素主要通過(guò)刺激NADH / NADPH膜結(jié)合氧化酶隨后血管平滑肌產(chǎn)氧來(lái)增加血壓。最近，合成的人血管緊張素II顯示與去甲腎上腺素協(xié)同作用以升高血管舒張性休克患者的血壓。亞甲基藍(lán)和非選擇性NO合酶抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管舒張誘導(dǎo)血管收縮，而III型磷酸二酯酶抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)循環(huán)AMP代謝發(fā)揮正性肌力效應(yīng)和血管舒張作用。

6.血管加壓藥物各論：去甲腎上腺素

目前去甲腎是感染性休克一線用藥。

內(nèi)源性去甲腎上腺素存在于神經(jīng)元中。使用去甲腎主要是想興奮α1受體，提高平均動(dòng)脈壓。去甲腎上腺素也能興奮β1受體，起到一定的增加心輸出量、每搏輸出量的作用。刺激頸動(dòng)脈壓力感受器可以引起心動(dòng)過(guò)緩，這樣做能夠拮抗β1受體激動(dòng)作用。 如果 長(zhǎng)時(shí)間使用 去甲腎上腺素維持血壓 會(huì)使α受體下調(diào) ， 使得去甲腎上腺素撤除困難 。

7.血管加壓藥物各論：苯腎上腺素

苯腎上腺素是人工合成的α1受體激動(dòng)劑，幾乎不會(huì)激動(dòng)β受體 ， 當(dāng) 去甲腎上腺素?zé)o效的時(shí)候可以嘗試使用。苯腎上腺素能夠收縮血管，反射性降低心率，降低心輸出量。苯腎上腺素特別適用于脊髓損傷合并血管麻痹的患者，也適用于冠脈搭橋后的患者。 當(dāng) 低血壓導(dǎo)致了快速性心律失常 的時(shí)候 ，使用苯腎上腺素也非常合適。

8.血管加壓藥物各論：麻黃堿

麻黃堿能夠作用于α和β受體，但是作用不顯著。麻黃堿同時(shí)可以刺激內(nèi)源性去甲腎的釋放。麻黃堿適用于麻醉后的低血壓。

9.血管加壓藥物各論：血管加壓素

血管加壓素在下丘腦合成，從垂體后葉釋放，同時(shí)具備血管加壓和抗利尿作用， 主要 通過(guò)血管加壓素受體V1和V2起作用。V2受體在腎臟集合小管中分布，刺激之后會(huì)增加水的重吸收。V1受體在血管平滑肌上，激動(dòng)以后可以收縮血管。

血管加壓素能夠增加血管阻力，提高平均動(dòng)脈壓 ； 同時(shí)，血管加壓素能夠收縮容量血管，促進(jìn)靜脈回流，從而增加心輸出量。目前也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心源性休克患者來(lái)說(shuō)，使用血管加壓素可以改善冠脈灌注。同時(shí)對(duì)于低血容量休克和梗阻性休克來(lái)說(shuō)， 血管加壓素 也適用。

感染性休克患者早期血管加壓素分泌增多，但是后期分泌減少，這種機(jī)制會(huì)引起難治性低血壓。對(duì)于這類(lèi)病人，小劑量的應(yīng)用血管加壓素能夠提高血壓， 幫助盡快 成功撤除 去甲腎上腺素 。研究表明，對(duì)于感染性休克患者，聯(lián)合使用小劑量血管加壓素(0.03 units/min)能夠改善預(yù)后，可以更快的撤除 去甲腎上腺素 。血管加壓素的使用劑量不應(yīng)當(dāng)波動(dòng)，而是固定濃度(0.02–0.04 units/min)。

10.血管加壓藥物并發(fā)癥

大劑量使用血管 收縮藥物 可以引起心動(dòng)過(guò)速，引起冠脈收縮，導(dǎo)致心肌缺血 ； 同時(shí)，血壓升高、 后負(fù)荷增加會(huì)加重心臟負(fù)擔(dān)，引起SV下降和CO下降。大量使 血管收縮 用可以引起肢端缺血和壞死 ， 也 可以減少內(nèi)臟血流，引起潰瘍、腸壞死、腸梗阻、吸收不良。

11.正性心肌藥物總論

正性 心肌藥物是為了提高心肌收縮力，提高心輸出量。

12.正性心肌藥物各論：多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是合成的藥物，是兩種類(lèi)似于腎上腺素異構(gòu)體的混合 ， 具有很強(qiáng)的β1受體激動(dòng)作用和較弱的β2受體激動(dòng)作用。D - 異構(gòu)體能夠激動(dòng)β1和β2受體，同時(shí)能夠拮抗α1受體。L - 異構(gòu)體主要是夠激動(dòng)β1受體，也具有潛在的α1受體激動(dòng)作用。

多巴酚丁胺的主要作用是激動(dòng)β1受體，增加心肌收縮力，增加每搏輸出量，從而增加心輸出量。多巴酚丁胺也具有改善心室順應(yīng)性作用。 多巴酚丁胺 刺激β2受體可以使外周血管舒張。

多巴酚丁胺增加心輸出量呈現(xiàn)出劑量依賴(lài)性 ； 多巴酚丁胺使用過(guò)程中會(huì) 伴隨著外周血管舒張 ， 降低后負(fù)荷，從而也會(huì)增加心輸出量，但是 外周血管舒張會(huì)引起血壓下降 ， 這種 血壓下降在血管內(nèi)容量不足的時(shí)候尤為明顯。

多巴酚丁胺能夠增加心肌氧耗，增加心肌氧攝取 ； 增加的心輸出量可以起到保護(hù)腎臟的作用。另外，多巴酚丁胺能夠引起快速性心律失常和心室異博。

對(duì)于感染性休克所致的心功能不全、心源性休克患者來(lái)說(shuō)，多巴酚丁胺是一線藥物。如果單獨(dú)使用多巴酚丁胺，需要注意避免低血壓。對(duì)于低血壓患者來(lái)說(shuō)，可以聯(lián)合使用多巴酚丁胺和血管加壓藥物比如去甲腎上腺素，用來(lái)提高血壓，增加冠脈供血。

13.正性心肌藥物各論：米力農(nóng)

米力農(nóng)是合成的磷酸二酯酶-3抑制劑，能夠增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，起到正性心肌作用，這種作用不依賴(lài)于β腎上腺素受體，而且不增加心肌氧耗。米力農(nóng) 同時(shí) 能夠增加心室舒張功能，從改善冠脈供血。

米力農(nóng)同時(shí)能夠增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度，起到舒張血管的作用，從而降低血壓，這一現(xiàn)象在血管內(nèi)容量不足的患者中比較明顯。

米力農(nóng)的半衰期比兒茶酚胺長(zhǎng)，腎功能受損的時(shí)候 清除 速度減慢。

米力農(nóng)適用于其他藥物或者利尿治療無(wú)效的心源性休克患者。長(zhǎng)期使用米力農(nóng)，比如超過(guò)48小時(shí)需要格外注意，因?yàn)橛醒芯勘砻?，長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加病死率。

14.正性心肌藥物各論：異丙腎上腺素

異丙腎上腺素具有變力和變時(shí)作用。同多巴酚丁胺一樣，異丙腎上腺素能夠作用在β1和β2受體上，不同的是，異丙腎上腺素和β2受體親和度更高，變時(shí)作用更突出，尤其適用于因?yàn)樾穆蔬^(guò)慢引起的低血壓的患者。

15.正性心肌藥物和血管加壓藥物混合：腎上腺素

腎上腺素是內(nèi)源性的交感神經(jīng)遞質(zhì)，在腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中產(chǎn)生、存儲(chǔ)、釋放。 它 能作用于所有的腎上腺素受體，起到增加心輸出量、提高血壓、增加心率的作用。

腎上腺素能增加心肌氧耗，導(dǎo)致心肌缺血 ， 使用 過(guò)程中 可能會(huì)導(dǎo)致心律失常。同時(shí) ， 腎上腺素能夠減少內(nèi)臟血流，但是 這種內(nèi)臟血流減少 是否會(huì)導(dǎo)致器官功能不全目前存在爭(zhēng)議。腎上腺素能夠減少肝臟血流，刺激肌肉β2受體，導(dǎo)致乳酸中毒。腎上腺素也會(huì)導(dǎo)致高血糖和低血鉀。對(duì)于感染性休克患者來(lái)說(shuō)，腎上腺素是二線用藥，僅僅用于去甲腎無(wú)法維持有效血壓的時(shí)候。

腎上腺素適用于心跳驟停和過(guò)敏的救治。

16.正性心肌藥物和血管加壓藥物混合：多巴胺

多巴胺能夠作用于α、β和多巴胺受體，哪種受體激動(dòng)取決于多巴胺的濃度。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，小劑量的多巴胺(<5μg/kg/min)作用在多巴胺受體，能夠增加腎臟血流，5–10 μg/kg/min的時(shí)候能夠激動(dòng)β受體，>10 μg/kg/min的時(shí)候激動(dòng)α受體，從而可以作為正性心肌藥物和血管加壓藥物。

使用多巴胺的患者，同一劑量下，激動(dòng)的受體可以不同，作用也就不同。危重病人多巴胺清除能力下降，這會(huì)帶來(lái)副反應(yīng)的發(fā)生。

目前諸多研究已經(jīng)不推薦使用多巴胺了，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)和去甲腎相比，多巴胺能夠增加病死率。使用多巴胺之后尿量和尿鈉排泄增加，但這可能是因?yàn)樾妮敵隽吭黾铀碌哪I臟血流增快造成的，而且使用多巴胺副反應(yīng)比較多 ， 所以多巴胺的使用越來(lái)越少 。

多巴胺能夠影響體內(nèi)催乳素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素的釋放，抑制T細(xì)胞增生，降低患者免疫功能 ， 可能也會(huì)降低感染性休克患者胃腸道血流。

17.降壓藥物

1.硝酸甘油

硝酸甘油能夠降低患者前負(fù)荷，減少?gòu)埩π匀莘e，引起血壓下降，適用于心肌缺血和心室功能不全的患者。

2.硝普鈉

硝普鈉能夠作用在血管平滑肌細(xì)胞膜上，引起動(dòng)脈和靜脈血管擴(kuò)張，降低血壓，能夠反射性引起心率增快。同時(shí)，可以影響V/Q比值，降低氧飽和度。長(zhǎng)期使用 硝普鈉 可以引起中毒 ， 需要避免 。

3.拉貝洛爾

作用在α1和β受體上，其中β受體作用更強(qiáng)，劑量容易滴定，適用于產(chǎn)科高血壓。

4.艾司洛爾

選擇性的β1受體拮抗劑，半衰期短，9分鐘左右，靜脈使用非常合適。

5.酚妥 拉明

α受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，適用于嗜鉻細(xì)胞瘤引起的血壓升高。

18.需關(guān)注

長(zhǎng)期使用正性心肌藥物，可以引起β1受體下調(diào) ；

受體下調(diào)可以使 得各種藥物撤除困難；

除了米力農(nóng)和血管加壓素，其他 的血管活性藥物半衰期短。

19.各種藥物劑量、類(lèi)型、作用的總結(jié)圖

附：心衰時(shí)血管活性藥物的應(yīng)用

表1 靜脈內(nèi)使用治療急性心衰的血管擴(kuò)張劑

表2 不同機(jī)制的血管擴(kuò)張劑在急性心衰患者中的應(yīng)用

表3 用于治療急性心衰的正性肌力藥和升壓藥

表4 不同機(jī)制的正性肌力藥和升壓藥在急性心衰患者中的應(yīng)用

來(lái)源：綜合 慢慢學(xué)堂、醫(yī)脈通心血管、夜診公眾號(hào)

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