1.血管活性藥物總論

血管活性藥物 和液體復(fù)蘇 是危重病人維持組織器官灌注的重要法寶。

通常來說，血管加壓藥物能夠收縮血管，正性心肌藥物可以增加心輸出量，這是血管活性藥物的 兩大 類別。有一些藥物兼具 血管加壓 和 正性心肌的 作用，能夠提高血壓，增加心輸出量，比如多巴胺和腎上腺素。為了達(dá)到 穩(wěn)定循環(huán)改善組織灌注的 目標(biāo)，可以減少 、 減慢兒茶酚胺的代 謝速度讓藥物起效更持久，也可以人為性的補充外源性兒茶酚胺。

血管擴張類 藥物能夠通過降低后負(fù)荷來增加心輸出量，但是擴張外周血管會引起血壓下降。

2.血管活性藥物使用前提

對于患者來說，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先處理容量不足，而不是使用血管活性藥物。 當(dāng)血管內(nèi)容量不足的時候，使用血管活性藥物效果可能會欠佳，而且會增加副作用的風(fēng)險。 只有當(dāng)血容量恢復(fù)且灌注壓仍不足的時候，才推薦使用血管活性藥物。

3.自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)

周圍神經(jīng)系統(tǒng)包括12對腦神經(jīng)，31對脊神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng) ， 內(nèi)臟神經(jīng)包括傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng) ， 傳出神經(jīng)就是指交感神經(jīng)和副交感神經(jīng) ， 又被稱為自主神經(jīng)，它能夠 控制呼吸 、 血壓 、 心跳 、 體溫等等。

自主神經(jīng)有兩段神經(jīng)束，也就是節(jié)前神經(jīng)纖維素和節(jié)后神經(jīng)纖維素。交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)纖維素傳導(dǎo)速度慢而且長，節(jié)前纖維傳遞速度快而且短 ； 副交 感神經(jīng)的節(jié)前纖維長，節(jié)后纖維短，節(jié)后纖維和內(nèi)臟器官距離較近。

交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間有負(fù)反饋，可以相互調(diào)節(jié)。具體見下圖。

4.神經(jīng)遞質(zhì)

各種自主神經(jīng)通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)來完成其功能，神經(jīng)遞質(zhì)有以下幾種：

乙酰膽堿 ：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都可以分泌的神經(jīng)遞質(zhì)。

去甲腎上腺素 ：交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋（除汗腺的交感神經(jīng)，它釋放的是乙酰膽堿）。

腎上腺素 ：腎上腺髓質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和分泌。

5.血管活性藥物受體

1.腎上腺素能受體

交感神經(jīng)重要受體，內(nèi)源性兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素的受體，主要有α和β兩種，每一種都有諸多亞型。

1.1 α受體

α1受體主要在血管上，受體激動之后能夠收縮血管平滑肌，引起血管收縮。α2受體在突觸前神經(jīng)末梢上，能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放。劉大為教授主編的臨床血流動力學(xué)指出，α2受體在中樞分布占優(yōu)勢，在外周分布較少。中樞α2受體興奮可以抑制交感神經(jīng)活性，迷走神經(jīng)興奮性就會增加，外周α2受體興奮可以擴張血管，引起心率減慢、血壓下降。

1.2 β受體

β受體分為β1和β2。β1受體主要在心臟和腸道平滑肌，激動之后可以增加心肌收縮力，增快心率，同時可以促進(jìn)腎素的釋放。β2受體存在于支氣管、子宮、腸道和血管平滑肌，刺激之后可以引起肌肉松弛，引起支氣管擴張腸道蠕動減慢和血管舒張。正常心臟含有β1和β2受體，比例大概是3：1。嚴(yán)重心衰的時候β1比例下調(diào)，比例可以變成3：2。

2.多巴胺受體

多巴胺受體包括D1和D2兩種，均在外周和中樞系統(tǒng)存在。D1受體存在于血管和胃腸道平滑肌中。刺激之后會引起腸蠕動減慢，血管舒張。刺激內(nèi)臟和腎臟的多巴胺受體可以引起利尿和尿鈉排泄增加的作用。

藥理學(xué)基礎(chǔ)

兒茶酚胺類

血管活性藥分為擬交感神經(jīng)藥、加壓素類似物和血管緊張素II。兒茶酚胺類進(jìn)一步細(xì)分為間接、混合作用和直接作用三類。只有直接作用類在休克中起作用。直接作用類通過其選擇性活性（如多巴酚丁胺、苯腎上腺素）或在α1、α2、β1、β2和β3受體上的非選擇性活性（例如腎上腺素、去甲腎上腺素）進(jìn)一步劃定。兒茶酚胺通常與休克狀態(tài)下的臨床改善有關(guān)。兒茶酚胺類藥物通過刺激α或β受體起作用，在平滑肌上施加興奮作用并導(dǎo)致皮膚、腎和肺中的血管收縮或血管擴張效應(yīng)。腎上腺素或去甲腎上腺素的靜脈內(nèi)（IV）給藥導(dǎo)致血壓隨劑量增加而升高。血壓升高是由于血管收縮和β受體刺激引起的。刺激β受體直接增加了心臟收縮力和心率。盡管受體反應(yīng)經(jīng)典地呈現(xiàn)為線性，但所有藥理學(xué)反應(yīng)隨著劑量的增加應(yīng)均遵循S型曲線，隨后出現(xiàn)平臺效應(yīng)。多巴胺受體至少包括廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和全身血管、心臟組織和腎臟中的5種亞型。對受體的影響為兒茶酚胺休克治療提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)。臨床醫(yī)生還應(yīng)該意識到它們對肝臟和平滑肌糖原分解、脂肪組織釋放脂肪酸、調(diào)節(jié)胰島素釋放和攝取、免疫調(diào)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的精神運動活性的影響。

加壓素和類似物

加壓素是由低血壓和高鈉血癥引起垂體后葉釋放的一種強效的九肽血管加壓素激素。加壓素刺激受體-V1a（血管收縮）、V1b（ACTH釋放）、V2（抗利尿作用）、催產(chǎn)素（血管擴張劑）和嘌呤能受體（與膿毒性休克有限相關(guān)）。血管加壓素反而誘導(dǎo)一氧化氮（NO）合成。NO可能會限制加壓素的血管收縮，同時保持腎臟灌注。但是，它也可能促進(jìn)血管加壓素/NO誘導(dǎo)的心臟抑制。值得注意的是，V1a受體激活血管平滑肌誘導(dǎo)的血管收縮不依賴于兒茶酚胺，可以解釋為什么加壓素在感染性休克中可以與去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用。輸注血管加壓素在感染性休克中的主要原理已經(jīng)明確。膿毒性休克早期加壓素缺乏是由于加壓素儲存消耗和來自下丘腦- 垂體軸的合成和釋放不足。低劑量加壓素輸注0.01-0.04單位/分鐘，升高血壓并降低去甲腎上腺素的需要量。在膿毒性休克恢復(fù)過程中，加壓素缺乏及其抗利尿作用僅在后期才變得明顯，約60％的患者在膿毒性休克恢復(fù)5天后血管加壓素對滲透刺激的反應(yīng)不足。高選擇性V1a激動劑在膿毒性休克中比加壓素有更好的作用，因為其僅對V1a受體起作用。除了極少的V2抗利尿作用外， von Willebrand因子釋放（V2介導(dǎo)）報道較少或沒有，并且與加壓素相比，在動物模型中有一些證據(jù)表明V1a激動劑有較少的血管滲漏。高選擇性V1a激動劑selepressin 比加壓素和對照組能更多的降低肺水腫和液體平衡，并降低血漿總蛋白濃度和膠體滲透壓。

鈣增敏劑

鈣增敏劑通過使心肌對現(xiàn)有鈣敏感增加而不是增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度而產(chǎn)生正性肌力效應(yīng)。這具有產(chǎn)生心肌收縮（內(nèi)向性）增加的優(yōu)點，而不向其他正性肌力藥一樣增加氧需求。此外，隨著舒張期鈣水平降低，鈣增敏劑不會像其他正性肌力藥一樣損害心肌松弛。

左西孟旦是唯一臨床使用中的鈣增敏劑。ATP敏感的鉀通道在血管平滑肌中的開放導(dǎo)致血管舒張和通過心肌細(xì)胞線粒體中的作用，據(jù)報道其對心肌局部缺血發(fā)生具有心臟保護(hù)作用。在更高的劑量下，它也顯示抑制磷酸二酯酶III的作用。雖然左西孟旦的母體藥物半衰期短，約1小時，但其活性代謝產(chǎn)物OR1896的半衰期很長，因此24小時輸注左西孟旦可以產(chǎn)生約1周的血液動力學(xué)效應(yīng)。

選擇性β-1受體拮抗劑

盡管交感神經(jīng)刺激對膿毒癥是一種合適的生理反應(yīng)，但有證據(jù)表明，如果過量可能成為病理性反應(yīng)。高水平的循環(huán)兒茶酚胺和心動過速與膿毒性休克的病死率增加有關(guān)。雖然心肌功能障礙在膿毒癥中很常見，但短效β1受體拮抗劑可能通過減慢心率，改善舒張功能和冠狀動脈灌注而有益心血管功能。艾司洛爾是一種心臟選擇性β1受體拮抗劑，起效迅速，作用時間很短。蘭地洛爾是一種超短效β受體阻滯劑，對β1受體的選擇性比艾司洛爾高8倍。

其它

歷史上，血管緊張素被認(rèn)為是一種有效的血管收縮劑。血管緊張素主要通過刺激NADH / NADPH膜結(jié)合氧化酶隨后血管平滑肌產(chǎn)氧來增加血壓。最近，合成的人血管緊張素II顯示與去甲腎上腺素協(xié)同作用以升高血管舒張性休克患者的血壓。亞甲基藍(lán)和非選擇性NO合酶抑制劑通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管舒張誘導(dǎo)血管收縮，而III型磷酸二酯酶抑制劑通過調(diào)節(jié)循環(huán)AMP代謝發(fā)揮正性肌力效應(yīng)和血管舒張作用。

6.血管加壓藥物各論：去甲腎上腺素

目前去甲腎是感染性休克一線用藥。

內(nèi)源性去甲腎上腺素存在于神經(jīng)元中。使用去甲腎主要是想興奮α1受體，提高平均動脈壓。去甲腎上腺素也能興奮β1受體，起到一定的增加心輸出量、每搏輸出量的作用。刺激頸動脈壓力感受器可以引起心動過緩，這樣做能夠拮抗β1受體激動作用。 如果 長時間使用 去甲腎上腺素維持血壓 會使α受體下調(diào) ， 使得去甲腎上腺素撤除困難 。

7.血管加壓藥物各論：苯腎上腺素

苯腎上腺素是人工合成的α1受體激動劑，幾乎不會激動β受體 ， 當(dāng) 去甲腎上腺素?zé)o效的時候可以嘗試使用。苯腎上腺素能夠收縮血管，反射性降低心率，降低心輸出量。苯腎上腺素特別適用于脊髓損傷合并血管麻痹的患者，也適用于冠脈搭橋后的患者。 當(dāng) 低血壓導(dǎo)致了快速性心律失常 的時候 ，使用苯腎上腺素也非常合適。

8.血管加壓藥物各論：麻黃堿

麻黃堿能夠作用于α和β受體，但是作用不顯著。麻黃堿同時可以刺激內(nèi)源性去甲腎的釋放。麻黃堿適用于麻醉后的低血壓。

9.血管加壓藥物各論：血管加壓素

血管加壓素在下丘腦合成，從垂體后葉釋放，同時具備血管加壓和抗利尿作用， 主要 通過血管加壓素受體V1和V2起作用。V2受體在腎臟集合小管中分布，刺激之后會增加水的重吸收。V1受體在血管平滑肌上，激動以后可以收縮血管。

血管加壓素能夠增加血管阻力，提高平均動脈壓 ； 同時，血管加壓素能夠收縮容量血管，促進(jìn)靜脈回流，從而增加心輸出量。目前也有研究發(fā)現(xiàn)，對于心源性休克患者來說，使用血管加壓素可以改善冠脈灌注。同時對于低血容量休克和梗阻性休克來說， 血管加壓素 也適用。

感染性休克患者早期血管加壓素分泌增多，但是后期分泌減少，這種機制會引起難治性低血壓。對于這類病人，小劑量的應(yīng)用血管加壓素能夠提高血壓， 幫助盡快 成功撤除 去甲腎上腺素 。研究表明，對于感染性休克患者，聯(lián)合使用小劑量血管加壓素(0.03 units/min)能夠改善預(yù)后，可以更快的撤除 去甲腎上腺素 。血管加壓素的使用劑量不應(yīng)當(dāng)波動，而是固定濃度(0.02–0.04 units/min)。

10.血管加壓藥物并發(fā)癥

大劑量使用血管 收縮藥物 可以引起心動過速，引起冠脈收縮，導(dǎo)致心肌缺血 ； 同時，血壓升高、 后負(fù)荷增加會加重心臟負(fù)擔(dān)，引起SV下降和CO下降。大量使 血管收縮 用可以引起肢端缺血和壞死 ， 也 可以減少內(nèi)臟血流，引起潰瘍、腸壞死、腸梗阻、吸收不良。

11.正性心肌藥物總論

正性 心肌藥物是為了提高心肌收縮力，提高心輸出量。

12.正性心肌藥物各論：多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是合成的藥物，是兩種類似于腎上腺素異構(gòu)體的混合 ， 具有很強的β1受體激動作用和較弱的β2受體激動作用。D - 異構(gòu)體能夠激動β1和β2受體，同時能夠拮抗α1受體。L - 異構(gòu)體主要是夠激動β1受體，也具有潛在的α1受體激動作用。

多巴酚丁胺的主要作用是激動β1受體，增加心肌收縮力，增加每搏輸出量，從而增加心輸出量。多巴酚丁胺也具有改善心室順應(yīng)性作用。 多巴酚丁胺 刺激β2受體可以使外周血管舒張。

多巴酚丁胺增加心輸出量呈現(xiàn)出劑量依賴性 ； 多巴酚丁胺使用過程中會 伴隨著外周血管舒張 ， 降低后負(fù)荷，從而也會增加心輸出量，但是 外周血管舒張會引起血壓下降 ， 這種 血壓下降在血管內(nèi)容量不足的時候尤為明顯。

多巴酚丁胺能夠增加心肌氧耗，增加心肌氧攝取 ； 增加的心輸出量可以起到保護(hù)腎臟的作用。另外，多巴酚丁胺能夠引起快速性心律失常和心室異博。

對于感染性休克所致的心功能不全、心源性休克患者來說，多巴酚丁胺是一線藥物。如果單獨使用多巴酚丁胺，需要注意避免低血壓。對于低血壓患者來說，可以聯(lián)合使用多巴酚丁胺和血管加壓藥物比如去甲腎上腺素，用來提高血壓，增加冠脈供血。

13.正性心肌藥物各論：米力農(nóng)

米力農(nóng)是合成的磷酸二酯酶-3抑制劑，能夠增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，起到正性心肌作用，這種作用不依賴于β腎上腺素受體，而且不增加心肌氧耗。米力農(nóng) 同時 能夠增加心室舒張功能，從改善冠脈供血。

米力農(nóng)同時能夠增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度，起到舒張血管的作用，從而降低血壓，這一現(xiàn)象在血管內(nèi)容量不足的患者中比較明顯。

米力農(nóng)的半衰期比兒茶酚胺長，腎功能受損的時候 清除 速度減慢。

米力農(nóng)適用于其他藥物或者利尿治療無效的心源性休克患者。長期使用米力農(nóng)，比如超過48小時需要格外注意，因為有研究表明，長期使用可能會增加病死率。

14.正性心肌藥物各論：異丙腎上腺素

異丙腎上腺素具有變力和變時作用。同多巴酚丁胺一樣，異丙腎上腺素能夠作用在β1和β2受體上，不同的是，異丙腎上腺素和β2受體親和度更高，變時作用更突出，尤其適用于因為心率過慢引起的低血壓的患者。

15.正性心肌藥物和血管加壓藥物混合：腎上腺素

腎上腺素是內(nèi)源性的交感神經(jīng)遞質(zhì)，在腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中產(chǎn)生、存儲、釋放。 它 能作用于所有的腎上腺素受體，起到增加心輸出量、提高血壓、增加心率的作用。

腎上腺素能增加心肌氧耗，導(dǎo)致心肌缺血 ， 使用 過程中 可能會導(dǎo)致心律失常。同時 ， 腎上腺素能夠減少內(nèi)臟血流，但是 這種內(nèi)臟血流減少 是否會導(dǎo)致器官功能不全目前存在爭議。腎上腺素能夠減少肝臟血流，刺激肌肉β2受體，導(dǎo)致乳酸中毒。腎上腺素也會導(dǎo)致高血糖和低血鉀。對于感染性休克患者來說，腎上腺素是二線用藥，僅僅用于去甲腎無法維持有效血壓的時候。

腎上腺素適用于心跳驟停和過敏的救治。

16.正性心肌藥物和血管加壓藥物混合：多巴胺

多巴胺能夠作用于α、β和多巴胺受體，哪種受體激動取決于多巴胺的濃度。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，小劑量的多巴胺(<5μg/kg/min)作用在多巴胺受體，能夠增加腎臟血流，5–10 μg/kg/min的時候能夠激動β受體，>10 μg/kg/min的時候激動α受體，從而可以作為正性心肌藥物和血管加壓藥物。

使用多巴胺的患者，同一劑量下，激動的受體可以不同，作用也就不同。危重病人多巴胺清除能力下降，這會帶來副反應(yīng)的發(fā)生。

目前諸多研究已經(jīng)不推薦使用多巴胺了，因為發(fā)現(xiàn)和去甲腎相比，多巴胺能夠增加病死率。使用多巴胺之后尿量和尿鈉排泄增加，但這可能是因為心輸出量增加所致的腎臟血流增快造成的，而且使用多巴胺副反應(yīng)比較多 ， 所以多巴胺的使用越來越少 。

多巴胺能夠影響體內(nèi)催乳素、生長激素、甲狀腺素的釋放，抑制T細(xì)胞增生，降低患者免疫功能 ， 可能也會降低感染性休克患者胃腸道血流。

17.降壓藥物

1.硝酸甘油

硝酸甘油能夠降低患者前負(fù)荷，減少張力性容積，引起血壓下降，適用于心肌缺血和心室功能不全的患者。

2.硝普鈉

硝普鈉能夠作用在血管平滑肌細(xì)胞膜上，引起動脈和靜脈血管擴張，降低血壓，能夠反射性引起心率增快。同時，可以影響V/Q比值，降低氧飽和度。長期使用 硝普鈉 可以引起中毒 ， 需要避免 。

3.拉貝洛爾

作用在α1和β受體上，其中β受體作用更強，劑量容易滴定，適用于產(chǎn)科高血壓。

4.艾司洛爾

選擇性的β1受體拮抗劑，半衰期短，9分鐘左右，靜脈使用非常合適。

5.酚妥 拉明

α受體競爭性拮抗劑，適用于嗜鉻細(xì)胞瘤引起的血壓升高。

18.需關(guān)注

長期使用正性心肌藥物，可以引起β1受體下調(diào) ；

受體下調(diào)可以使 得各種藥物撤除困難；

除了米力農(nóng)和血管加壓素，其他 的血管活性藥物半衰期短。

19.各種藥物劑量、類型、作用的總結(jié)圖

附：心衰時血管活性藥物的應(yīng)用

表1 靜脈內(nèi)使用治療急性心衰的血管擴張劑

表2 不同機制的血管擴張劑在急性心衰患者中的應(yīng)用

表3 用于治療急性心衰的正性肌力藥和升壓藥

表4 不同機制的正性肌力藥和升壓藥在急性心衰患者中的應(yīng)用

來源：綜合 慢慢學(xué)堂、醫(yī)脈通心血管、夜診公眾號

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