整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

作為肺癌的明確致癌驅(qū)動基因之一，RET融合在肺癌中雖然相對罕見，但卻直接關(guān)系到患者的后續(xù)治療方案選擇。過去，RET融合患者主要依賴化療。如今，治療格局已煥然一新，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，靶向藥物及免疫治療等創(chuàng)新手段得到廣泛應(yīng)用，為患者提供了更多、更優(yōu)的個(gè)體化選擇。面對這些進(jìn)展，如何科學(xué)理解并做出明智的決策至關(guān)重要。

在這篇文章中，小愛提煉了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授于9月24日在“RET融合肺癌的科學(xué)應(yīng)對與策略優(yōu)選”直播中的精華內(nèi)容，助力患者及家屬們系統(tǒng)了解RET融合肺癌，掌握最新的治療策略，從而科學(xué)抗癌、少走彎路。

共性問題科普

問：目前已有哪些針對RET融合的靶向藥物？與EGFR、ALK、MET等靶點(diǎn)相比，RET靶向藥物的療效如何？還有哪些新一代藥物在研？

林根教授：目前針對RET融合的靶向藥物開發(fā)數(shù)量并不多，若按時(shí)間節(jié)點(diǎn)劃分，可分為早期、現(xiàn)在和未來三個(gè)階段的藥物。

早期階段的RET靶向藥物多為多激酶抑制劑，常見藥物包括卡博替尼、凡德他尼等。這類藥物作用靶點(diǎn)廣泛，缺乏特異性，針對RET重排的療效較低，有效率通常不超過20%，且毒性較大，臨床應(yīng)用中常需進(jìn)行劑量調(diào)整。

現(xiàn)在階段的RET重排抑制劑主要有兩種，一種曾用研發(fā)代碼為LOXO-292，即塞普替尼；另一種曾用研發(fā)代碼為BLU-667，即普拉替尼。在臨床研究期間，這兩種藥物的研發(fā)代碼被廣泛使用，業(yè)內(nèi)人士對其較為熟悉。這兩種藥物針對RET融合的療效十分顯著，初始治療有效率可高達(dá)80%左右，意味著約80%的患者用藥后，腫塊體積能縮小一半以上。同時(shí)，藥物對疾病的控制時(shí)間也較長，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間可達(dá)10幾個(gè)月至20多個(gè)月。所謂中位無疾病進(jìn)展時(shí)間，是指在100名用藥患者中，按疾病控制時(shí)間（即從用藥到出現(xiàn)耐藥的時(shí)間）從短到長排序，處于第50位患者的疾病控制時(shí)間。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，塞普替尼的療效似乎略優(yōu)于普拉替尼，但目前尚無兩種藥物的頭對頭臨床研究數(shù)據(jù)支撐這一結(jié)論。不過，這兩種藥物的耐受性均表現(xiàn)較好。需要補(bǔ)充的是，近年來包括靶向藥物、免疫治療藥物在內(nèi)的抗腫瘤藥物研發(fā)速度大幅加快，患者應(yīng)對疾病保持信心，因?yàn)樾滤幬锿谝粌赡陜?nèi)就可能進(jìn)入臨床視野。

未來階段，針對RET重排的新一代靶向藥物研發(fā)活躍，目前在研的二代藥物已達(dá)四五個(gè)之多。這些在研藥物的主要研發(fā)方向是克服一代RET靶向藥物（如普拉替尼、塞普替尼）的耐藥問題，由于多數(shù)藥物仍處于研發(fā)階段。部分在研藥物具有明確的作用優(yōu)勢，例如部分藥物對溶劑前沿突變有效，部分藥物則對特定耐藥基因突變有效，相關(guān)研究正在推進(jìn)中，但目前這些藥物均未正式上市。

問：RET融合還存在很多的“融合伴侶”，如KIF5B、CCDC6、NCOA4等，不同的融合伴侶對靶向藥物的敏感程度或預(yù)后是否存在差異？

林根教授：不同RET融合伴侶對靶向藥物的敏感程度及預(yù)后差異不大。其中，KIF5B和CCDC6是RET融合中較為常見的基因亞型，盡管KIF5B融合的出現(xiàn)頻率相對更高，但目前尚無大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)表明這兩種融合亞型在藥物敏感性或預(yù)后上存在顯著區(qū)別。因此，臨床上若檢測出這兩種融合突變，均可以將RET重排靶向藥物作為一線治療選擇。

需要特別說明的是，臨床中存在一類特殊情況：部分患者（尤其是不吸煙的女性患者）在初次檢測后，可能出現(xiàn)多個(gè)基因檢測結(jié)果為陰性的情況。此時(shí)，通常會建議患者重新進(jìn)行檢測，核心原因在于二代測序技術(shù)的檢測原理不同，可能導(dǎo)致檢測結(jié)果存在差異。二代測序主要分為基于DNA建庫和基于RNA建庫兩大類，二者在融合基因檢測中的作用有明顯區(qū)別。

基于DNA建庫的二代測序存在兩方面局限。一方面，該技術(shù)檢測融合基因時(shí)，需覆蓋較大范圍的內(nèi)含子區(qū)域或全基因區(qū)域，部分檢測公司可能為控制成本縮小檢測區(qū)域，導(dǎo)致部分融合基因位點(diǎn)被遺漏，進(jìn)而出現(xiàn)假陰性結(jié)果；另一方面，即使通過該技術(shù)檢測到融合基因，也無法判斷其是否具有生物活性 ，即僅能確認(rèn)DNA序列發(fā)生改變，卻無法知曉這種改變能否正常轉(zhuǎn)譯為具有功能的RNA和蛋白質(zhì)。

而基于RNA建庫的二代測序可有效彌補(bǔ)上述不足，不僅能準(zhǔn)確檢測出是否存在基因重排，還能判斷該重排是否具備生物活性。因此，針對RET融合或其他類型的基因重排檢測，建議患者咨詢專業(yè)醫(yī)生，由醫(yī)生根據(jù)具體情況判斷是否需要進(jìn)一步完善必要的檢測，以確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和臨床指導(dǎo)價(jià)值。

問：卡博替尼在RET融合肺癌領(lǐng)域，是否還有應(yīng)用價(jià)值？其對RET融合的療效如何？

林根教授：從臨床定位來看，卡博替尼用于治療RET重排已基本處于醫(yī)學(xué)淘汰的地位，因?yàn)楫?dāng)前已有療效更優(yōu)、副作用更輕的RET靶向藥物，這些藥物在療效上具有壓倒性優(yōu)勢，能更好地滿足臨床治療需求。

卡博替尼作為多激酶抑制劑，存在靶點(diǎn)多、特異性不強(qiáng)的特點(diǎn)。通常情況下，藥物作用靶點(diǎn)越多，毒副反應(yīng)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度也越高。以劑量為例，卡博替尼常規(guī)60毫克的劑量已讓許多患者難以耐受，腎癌治療中有時(shí)會用到的80毫克劑量，即便減至40毫克，部分患者仍會出現(xiàn)明顯副作用，這也限制了其在RET融合治療中的常規(guī)應(yīng)用。

不過，卡博替尼并非完全無臨床價(jià)值，在特定場景下仍有一定作用。比如針對骨轉(zhuǎn)移患者，或在部分患者接受多種靶向治療耐藥后，聯(lián)合使用卡博替尼可能會產(chǎn)生一定療效，這與其多激酶抑制劑的作用特點(diǎn)相關(guān)。例如，部分患者在使用EGFR、ALK等靶點(diǎn)的抑制劑后，可能出現(xiàn)下游通路活化導(dǎo)致的耐藥，且通過檢測難以明確具體耐藥原因，此時(shí)在原有藥物基礎(chǔ)上加用多激酶抑制劑（如卡博替尼）或下游通路抑制劑，或許能逆轉(zhuǎn)耐藥情況。但這類治療方案并非標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化的診療手段，仍處于臨床研究階段，不能作為常規(guī)推薦。

可以將卡博替尼比作“雜牌軍”，它在特定情況下可能發(fā)揮作用，但有效比例不高，且需嚴(yán)格掌握使用時(shí)機(jī)和方法，不能隨意擴(kuò)大應(yīng)用范圍。近年來發(fā)現(xiàn)部分患者存在自行嘗試用藥的情況，這一行為存在較大風(fēng)險(xiǎn)，所有治療方案都必須在醫(yī)生指導(dǎo)下制定和實(shí)施，確保用藥安全與有效，避免因盲目用藥影響治療效果或引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

問：對于EGFR突變的肺腺癌患者，如果存在PD-L1高表達(dá)，采用免疫治療的療效多會優(yōu)于靶向治療。那么，PD-L1表達(dá)水平對RET融合患者的治療是否會產(chǎn)生影響？如果PD-L1高表達(dá)，是否可以選擇免疫治療？

林根教授：首先需明確，對于RET融合患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，一線治療應(yīng)優(yōu)先選擇RET抑制劑，而非免疫治療。核心原因在于，RET融合患者接受單藥免疫治療的療效普遍較差，這與EGFR突變患者中PD-L1高表達(dá)時(shí)免疫治療可能更優(yōu)的情況完全不同。

目前，在現(xiàn)有知識范圍內(nèi)，尚無明確臨床數(shù)據(jù)表明PD-L1表達(dá)水平會對RET融合患者的治療選擇產(chǎn)生影響。RET融合作為肺癌中的罕見靶點(diǎn)，相關(guān)研究數(shù)據(jù)相對有限，尚未有針對PD-L1表達(dá)與RET融合治療療效關(guān)聯(lián)性的明確結(jié)論，因此不能參考EGFR突變患者的治療邏輯來判斷RET融合患者的免疫治療價(jià)值。

此外，RET融合患者治療中還有一個(gè)重要特點(diǎn)：這類患者對化療高度敏感，化療也是重要且高效的治療手段，不應(yīng)被忽視。有一項(xiàng)針對RET融合患者的隨機(jī)對照研究，將RET抑制劑與“化療±免疫”方案進(jìn)行頭對頭對比，結(jié)果顯示雖然RET抑制劑療效更優(yōu)，但化療方案的療效也超出預(yù)期，其中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）達(dá)到10幾個(gè)月。要知道，在普通肺癌患者的一線治療中，化療的中位PFS通常僅為五六個(gè)月，二者差距顯著。

這一數(shù)據(jù)提示，RET融合患者在靶向治療耐藥后，不應(yīng)僅局限于尋找后續(xù)靶向藥物，而應(yīng)重視化療的治療價(jià)值?；熑允沁@類患者必不可少的高效手段，可作為重要的治療選擇之一。

問：哪些化療方案可供RET融合患者選擇？化療過程中，是否需要聯(lián)合免疫或抗血管藥物？

林根教授：目前可供RET融合患者選擇的化療方案包括培美曲塞聯(lián)合卡鉑、紫杉醇聯(lián)合卡鉑，其中臨床研究更傾向推薦培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案。在針對RET融合患者的隨機(jī)對照研究中，對比了單純化療與化療聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）的療效，結(jié)果顯示兩種方案的療效無明顯差異。因此，若患者經(jīng)濟(jì)能力有限，或不愿使用免疫治療藥物，選擇單純的兩藥化療方案即可。

問：對于部分具有手術(shù)機(jī)會的RET融合患者，在進(jìn)行手術(shù)之后，是否可以采用RET抑制劑進(jìn)行輔助鞏固治療？

林根教授：目前尚無標(biāo)準(zhǔn)答案。截至目前，RET融合患者的新輔助治療與輔助治療均處于臨床試驗(yàn)階段，相關(guān)研究尚未得出結(jié)果。

不過，若患者處于Ⅱ期至ⅢA期，且愿意嘗試前沿治療方案，在RET靶向藥物副作用可控的前提下，個(gè)人認(rèn)為這類輔助治療研究未來大概率會呈現(xiàn)陽性結(jié)果。這一推測基于過往靶向治療的經(jīng)驗(yàn)，例如EGFR-TKI類藥物奧希替尼用于輔助治療時(shí)，可降低患者至少50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，針對ⅢA期患者甚至能降低 77%的風(fēng)險(xiǎn)；另一類ALK-TKI藥物也能使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低近80%。同時(shí)，RET 重排在晚期患者中的治療效果已得到驗(yàn)證，療效十分顯著，且已有個(gè)案報(bào)道顯示，部分患者術(shù)前使用塞普替尼進(jìn)行新輔助治療，病理評估達(dá)到完全緩解，腫瘤甚至完全消失。

當(dāng)前有一項(xiàng)名為LIBRETTO-432的研究，正針對RET融合患者術(shù)后輔助靶向治療展開探索，但該研究進(jìn)展較為緩慢，核心原因在于符合條件的樣本量難以招募。綜上，雖然目前RET融合患者術(shù)后輔助使用RET抑制劑缺乏明確證據(jù)支持，但對于愿意嘗試的患者而言，未來研究得出陽性結(jié)果的可能性較大，只是這類結(jié)果可能需要5至10年才能明確。

問：RET融合患者如果出現(xiàn)少量病灶進(jìn)展，是否可以繼續(xù)使用RET抑制劑，并適當(dāng)增加局部治療手段？

林根教授：這種方案在臨床中較為常用，但需結(jié)合具體情況分析。從臨床背景來看，該方案的應(yīng)用最初源于“無藥可用”的無奈。在靶向治療發(fā)展初期，若一代靶向藥耐藥后，二代、三代藥物尚未問世，臨床便會選擇讓患者繼續(xù)服用原靶向藥，同時(shí)通過局部治療控制進(jìn)展病灶，以最大化藥物的治療獲益，盡可能延長有效治療時(shí)間。

從腫瘤特性與患者獲益角度，該方案的合理性在于腫瘤具有異質(zhì)性。部分病灶進(jìn)展時(shí)，仍有部分腫瘤細(xì)胞對當(dāng)前RET抑制劑敏感，若此時(shí)貿(mào)然停藥，敏感腫瘤可能會快速增殖。但隨著治療線數(shù)增加，腫瘤的復(fù)雜性會不斷升高，單一作用機(jī)制的藥物療效會逐漸減弱，這也導(dǎo)致后續(xù)治療難度持續(xù)加大。

需要特別注意的是，該方案并非適用于所有情況，需根據(jù)藥物可及性調(diào)整。例如，在三代EGFR-TKI藥物問世后，若一代藥物耐藥且檢測出T790M突變，無論病灶進(jìn)展是否緩慢，都會直接更換為三代藥物，“繼續(xù)原靶向藥+局部治療”的方案便會隨之淘汰；而當(dāng)三代藥物耐藥且無后續(xù)靶向藥可用時(shí)，該方案才會再次被啟用。

此外，RET融合患者對化療高度敏感，臨床中不建議患者始終局限于靶向治療。若患者出現(xiàn)耐藥且無明確可針對性的耐藥機(jī)制及對應(yīng)藥物，應(yīng)優(yōu)先考慮更換為化療方案。若繼續(xù)使用靶向藥，需以明確耐藥機(jī)制且有對應(yīng)治療藥物為前提，同時(shí)還要綜合評估患者的身體狀況。 疾病進(jìn)展過程中，患者身體機(jī)能可能逐漸下降，若仍堅(jiān)持不適合的靶向治療，可能會增加治療風(fēng)險(xiǎn)，降低整體療效。

問：一線靶向治療耐藥后采用化療方案（如培美曲塞+卡鉑），再耐藥后，是否還能再挑戰(zhàn)靶向藥物？

林根教授：臨床中存在“再挑戰(zhàn)”此前靶向藥物的可能性，但目前該方案的有效率尚未有明確數(shù)據(jù)，仍需更多臨床案例匯總分析。

再挑戰(zhàn)策略的可行性，可通過基礎(chǔ)研究中的現(xiàn)象解釋。以EGFR靶向治療為例，一代EGFR-TKI耐藥后停藥，原本被藥物抑制的敏感突變腫瘤細(xì)胞，其增殖速度會快于耐藥細(xì)胞株。在停藥后的腫瘤微環(huán)境中，敏感細(xì)胞會逐漸占據(jù)生存優(yōu)勢，重新成為腫瘤細(xì)胞的主要構(gòu)成部分，這使得腫瘤對原本耐藥的靶向藥物恢復(fù)了一定敏感性。此時(shí)再次使用該靶向藥物，便可能產(chǎn)生治療效果。

基于這一機(jī)制，臨床中不建議對已耐藥的靶向藥物“持續(xù)服用”。若藥物已明確失效，可先停用并更換其他治療賽道（如化療），待腫瘤細(xì)胞構(gòu)成發(fā)生變化、敏感細(xì)胞重新增殖后，再考慮挑戰(zhàn)原靶向藥物，反而可能獲得更好的治療效果。若始終用耐藥藥物壓制，不僅難以控制病情，還可能導(dǎo)致病情緩慢進(jìn)展，錯(cuò)過更優(yōu)治療時(shí)機(jī)。

問：對于初始就合并腦轉(zhuǎn)移的RET重排患者，普拉替尼、塞普替尼的顱內(nèi)病灶治療效果如何？是否需要根據(jù)顱內(nèi)病灶情況調(diào)整藥物劑量？

林根教授：標(biāo)準(zhǔn)劑量即可，無需因顱內(nèi)病灶情況調(diào)整劑量，且兩種藥物對顱內(nèi)病灶具有明確治療效果。從藥物劑量與顱內(nèi)療效角度，臨床實(shí)踐表明標(biāo)準(zhǔn)劑量的普拉替尼、塞普替尼足以應(yīng)對顱內(nèi)病灶。盡管部分觀點(diǎn)會強(qiáng)調(diào)藥物“透過血腦屏障”的能力，但實(shí)際療效不能僅通過這一中間指標(biāo)判斷。以EGFR-TKI藥物易瑞沙為例，其腦脊液藥物濃度僅為血漿濃度的千分之一左右，透腦能力較弱，但臨床中顱內(nèi)病灶療效與外周病灶并無差異，這一現(xiàn)象可通過兩方面原因解釋：

腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，血腦屏障已出現(xiàn)破壞。磁共振檢查中，大分子造影劑可進(jìn)入病灶并使其強(qiáng)化，說明小分子靶向藥物同樣能通過受損的血腦屏障作用于顱內(nèi)腫瘤。

部分腫瘤細(xì)胞具備主動攝取靶向藥物的能力。動物實(shí)驗(yàn)中，通過碳14標(biāo)記靶向藥追蹤發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的藥物濃度甚至高于外周病灶，進(jìn)一步證明藥物可在顱內(nèi)發(fā)揮作用。

從臨床判斷邏輯來看，不應(yīng)過度依賴“血腦屏障通透性”這類中間指標(biāo)預(yù)測療效。中間指標(biāo)與最終治療效果之間存在諸多未知環(huán)節(jié)，直接以臨床實(shí)際療效為判斷依據(jù)更為可靠。需要注意的是，患者出現(xiàn)耐藥后，血腦屏障通透性可能成為影響因素，血腦屏障僅部分區(qū)域受損，仍有部分腫瘤細(xì)胞躲在屏障相對完好的區(qū)域，如同戰(zhàn)爭中一棟建筑雖整體損毀，但仍有部分房間保持完整，這部分腫瘤可能因藥物無法到達(dá)而導(dǎo)致耐藥。

問：對于RET抑制劑的耐藥機(jī)制，2023年美國臨床腫瘤學(xué)會大會上發(fā)布過一個(gè)報(bào)告，89例RET抑制劑治療后進(jìn)展的患者，近一半檢出潛在旁路耐藥突變（off-target），包括MET擴(kuò)增、BRAF V600E、EGFR擴(kuò)增等，針對這些患者是否可以采用對應(yīng)的雙靶向藥聯(lián)合方案（如RET+MET、RET+EGFR）？

林根教授：采用對應(yīng)的雙靶向藥聯(lián)合方案是可行的，該思路可從EGFR等其他靶點(diǎn)的治療經(jīng)驗(yàn)中借鑒。

不同靶點(diǎn)的耐藥機(jī)制存在明顯差異，這為RET耐藥后的聯(lián)合治療提供了參考依據(jù)。在EGFR靶點(diǎn)中，一代EGFR-TKI耐藥后，二次突變（如T790M）的概率可達(dá)40%，部分報(bào)告甚至高達(dá)60%；在ALK靶點(diǎn)中，一代與二代ALK-TKI耐藥后的二次突變概率不同，高則20%，低則僅為個(gè)位數(shù)；在ROS1融合中，特定二次突變（如G2032R）的占比接近50%，比例較高。

而RET融合的耐藥機(jī)制特點(diǎn)更為突出，其二次突變比例較低，通常僅為10%多，甚至個(gè)位數(shù)，主要耐藥原因以旁路激活為主，占比可達(dá)20%至40%。除了MET擴(kuò)增、BRAF V600E、EGFR擴(kuò)增外，KRAS突變等也屬于常見的旁路逃逸機(jī)制。對于這類RET融合患者，采用“RET抑制劑+對應(yīng)旁路靶點(diǎn)抑制劑”的雙靶向聯(lián)合方案，是臨床中可嘗試的治療方向。

問：針對RET抑制劑耐藥后常見的G810X突變，在研新藥TPX-0046的療效如何？

林根教授：首先需要明確兩個(gè)與突變相關(guān)的概念，分別是溶劑前沿突變和門控突變?？梢酝ㄟ^一個(gè)比喻來形象解釋：將藥物作用的靶點(diǎn)比作一個(gè)山洞，山洞入口處有一道“門”，進(jìn)入山洞內(nèi)部后，最深處還有另一道門。其中，“門控突變”就好比山洞入口的門發(fā)生變化。以T790M突變?yōu)槔浔举|(zhì)就是門控基因突變，這種突變不會改變山洞入口的大小，但會讓山洞內(nèi)部的“門鎖”發(fā)生改變，導(dǎo)致原有藥物這把“鑰匙”無法打開門鎖，無法發(fā)揮作用。而“溶劑前沿突變”則是山洞入口的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使得入口變小，藥物根本無法進(jìn)入山洞內(nèi)部，自然也就無法作用于靶點(diǎn)。

G810X突變就屬于溶劑前沿突變，它會改變靶點(diǎn)的構(gòu)象，導(dǎo)致原有RET抑制劑無法進(jìn)入作用位點(diǎn)，從而產(chǎn)生耐藥。除了G810X突變，RET-V804E/L/M突變則屬于門控突變。實(shí)際上，不僅普通大眾，部分醫(yī)生有時(shí)也難以準(zhǔn)確區(qū)分這兩種突變。

針對溶劑前沿突變，目前有多種在研藥物，例如TPX-0046、BLU-701等，據(jù)統(tǒng)計(jì)相關(guān)在研藥物至少有4-5 種。這類藥物的研發(fā)思路是改變自身結(jié)構(gòu)，使其更緊湊，從而能夠“擠入”因突變而變小的靶點(diǎn)“山洞入口”。類似洛拉替尼這類大環(huán)內(nèi)酯類藥物，就是憑借緊湊的分子結(jié)構(gòu)，成功作用于發(fā)生溶劑前沿突變的靶點(diǎn)。

向大家介紹這些信息，主要是為了在臨床實(shí)踐中為患者提供更多參考。對于這些尚未上市的在研藥物，從醫(yī)生角度既不反對也不支持，但當(dāng)患者面臨RET抑制劑耐藥且無其他獲批藥物可用的困境時(shí)，醫(yī)生有義務(wù)將這些在研藥物的相關(guān)信息告知患者，為他們帶去治療的希望。

問：如果患者因?yàn)楦弊饔玫脑颍绽婺岵荒褪?，是否可以嘗試換成塞普替尼？其中一款不耐受，是否可以嘗試互換？

林根教授：理論上可以嘗試更換為另一款藥物，同時(shí)還需考慮適當(dāng)減量。在臨床中，很多患者存在一個(gè)認(rèn)知誤區(qū)：一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，首先想到的是完全停藥，而非優(yōu)先考慮減量。實(shí)際上，靶向藥的毒性反應(yīng)與劑量存在明確的量效關(guān)系。劑量降低后，藥物的毒性反應(yīng)會隨之減輕，但療效通常不會因此下降。這一結(jié)論可從靶向藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中得到印證，這類試驗(yàn)會測試多個(gè)劑量梯度，結(jié)果顯示不同劑量下的療效基本相近。這是因?yàn)榧词故禽^低劑量的靶向藥，也能達(dá)到抑制腫瘤所需的IC50濃度（即半數(shù)抑制濃度）。

兩類藥物常見的副作用有相似之處，主要包括高血壓、肝功能損害、白細(xì)胞減少、水腫等。同時(shí)，它們也各有特殊副作用：塞普替尼可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退，其作用機(jī)制是抑制甲狀腺激素中T4向T3的轉(zhuǎn)換；此外，塞普替尼還可能引發(fā)罕見的第三腔隙積液，如乳糜胸、胸水，在臨床中就曾遇到過此類病例，患者用藥后腫瘤病灶縮小，但出現(xiàn)了胸腔積液。這種情況需要仔細(xì)鑒別，避免誤判為病情進(jìn)展，實(shí)際上它是藥物起效過程中伴隨的副作用。

另外，用藥后可能出現(xiàn)假性肌酐升高，這種情況并非意味著腎功能受損。通過檢測胱抑素，就能清晰區(qū)分真假性肌酐升高。

問：一名患者在服用普拉替尼后，出現(xiàn)面部、腳部浮腫及腹腔積液，后續(xù)應(yīng)該如何處理？

林根教授：出現(xiàn)面部、腳部浮腫及腹腔積液，首先需考慮這可能是藥物引發(fā)的不良反應(yīng)，但不能直接判定，還需排查其他潛在原因。

臨床中需優(yōu)先明確誘因，具體可從兩方面著手：一是檢查是否存在白蛋白偏低或稀釋性低血鈉等情況，若確診此類問題，針對性開展對癥治療即可；二是評估是否需要使用利尿劑等藥物緩解水腫癥狀。

需要特別提醒的是，患者出現(xiàn)這類癥狀，并非一定由藥物副作用導(dǎo)致。隨著病情發(fā)展，患者身體素質(zhì)下降，白蛋白降低本身就可能引發(fā)全身水腫及第三腔隙積液，這也可能是病情進(jìn)展的表現(xiàn)。因此，不能將所有癥狀都?xì)w結(jié)為藥物副作用，需通過專業(yè)檢查區(qū)分原因，再制定后續(xù)處理方案。

個(gè)性化問題答疑

問：患者于2023年確診肺腺癌ⅠB期，基因檢測顯示RET突變，手術(shù)之后并未立刻吃藥。近期復(fù)查癌胚抗原升至16，PET-CT檢測未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，醫(yī)生建議服用普拉替尼。請問，是否應(yīng)該服用靶向藥物？普拉替尼約多久會耐藥？

林根教授：首先，若患者此前癌胚抗原水平不高，此次升至16，首要需懷疑ⅠB期肺腺癌的診斷是否正確。非常早期的腫瘤一般不會導(dǎo)致癌胚抗原升高，癌胚抗原升高時(shí)，ⅠB期的診斷需要重新確認(rèn)，相關(guān)檢查要做好，包括PET-CT、胸部磁共振都要仔細(xì)檢查。甚至還可以進(jìn)一步排查，先明確是否存在復(fù)發(fā)情況。

如果檢查后肺部沒有問題，還需排查胃腸道腫瘤。因?yàn)榘┡呖乖卟恢皇欠蜗侔┑谋憩F(xiàn)，在胃腸道消化道腫瘤中也很常見，所以胃鏡、腸鏡這類該做的檢查要全部完成。因此，當(dāng)前關(guān)鍵不是討論是否要吃靶向藥，而是先明確癌胚抗原升高的原因。

問：患者為70歲女性，2025年6月確診小細(xì)胞肺癌，順鉑+依托泊苷聯(lián)合替雷利珠單抗4個(gè)療程，效果很好，腫瘤已縮至很小，患者體質(zhì)瘦弱，睡眠不好，食欲不佳，無基礎(chǔ)疾病。請問，是否需要增加化療和免疫至6個(gè)療程？

林根教授：對于小細(xì)胞肺癌，臨床治療中一般化療進(jìn)行4個(gè)療程即可。從理論上來說，將療程增加至6個(gè)，并不會延長患者的生存期。當(dāng)前患者體質(zhì)本就瘦弱，經(jīng)過4個(gè)療程治療后，更需注重身體狀態(tài)的維護(hù)?；颊咝枰揽孔陨砩眢w條件與腫瘤對抗，若繼續(xù)治療導(dǎo)致體質(zhì)進(jìn)一步明顯下降，則無需再增加療程，反而應(yīng)優(yōu)先通過調(diào)理提升患者體質(zhì)。

此外，還需特別注意：患者體質(zhì)下降，不能完全歸咎于治療副作用，一定要先排查腫瘤是否存在進(jìn)展。在臨床中，很大一部分患者出現(xiàn)的體質(zhì)下降，實(shí)際上是由腫瘤增長導(dǎo)致的。

問：患者為RET突變，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，服用塞普替尼15個(gè)月，肺部穩(wěn)定，但骨轉(zhuǎn)移一直無法控制，已對多個(gè)部位進(jìn)行放療，但骨轉(zhuǎn)仍然加重，CEA和CA125都在升高。請問，是否可以停靶向藥轉(zhuǎn)為化療？是否可以嘗試卡博替尼？

林根教授：首先需要明確，骨轉(zhuǎn)移病灶對靶向藥的療效通常會偏差一些，這是此前研究得出的結(jié)果。若塞普替尼未引發(fā)明顯副作用，不建議直接停用，而是可以在繼續(xù)服用塞普替尼的基礎(chǔ)上疊加化療。因?yàn)楣寝D(zhuǎn)移持續(xù)進(jìn)展，若不及時(shí)控制，未來很可能成為病灶擴(kuò)展到其他部位的潛在危險(xiǎn)因素，疊加化療能更全面地控制病情進(jìn)展。

關(guān)于是否可以嘗試卡博替尼，需遵循治療次序，化療的療效相對更優(yōu)，且副作用低于卡博替尼，因此在治療選擇上有明確的先后排序。療效高、副作用低的方案會優(yōu)先作為一線或后續(xù)治療選擇。該患者此前未接受過化療，化療應(yīng)作為首選治療方案；若化療后病情仍無法控制，再考慮嘗試卡博替尼。

問：患者于2023年5月確診RET，64歲，伴有骨腦輕度轉(zhuǎn)移，次月6月4日開始服用塞普替尼，并服用中成藥西黃丸，至2024年二月經(jīng)拍的CT檢測肺部腫瘤消散成空洞，腦骨轉(zhuǎn)已完全控制，但骨密度不見上漲，一直慢性下滑，多方壯骨強(qiáng)筋藥物理療無效果，補(bǔ)鈣藥一直斷斷續(xù)續(xù)服用，目前還伴有食物反流、蛋白低。請問，對后續(xù)治療有哪些建議？

林根教授：首先建議停用西黃丸。從藥物特性來看，西黃丸作為中成藥，主要功效為瀉火，不適合作為抗腫瘤藥物使用，繼續(xù)服用并無必要。且長期服用西黃丸可能損傷“胃火”，進(jìn)而引發(fā)食欲下降、食物反流等胃部相關(guān)問題，與患者當(dāng)前出現(xiàn)的食物反流癥狀存在關(guān)聯(lián)，停用后有助于緩解這類不適。

其次關(guān)于骨密度與骨轉(zhuǎn)移的管理，無需過度焦慮?；颊吣壳肮寝D(zhuǎn)移已完全控制，無新病灶出現(xiàn)，而骨轉(zhuǎn)移屬于不可測量病灶，當(dāng)前骨密度下滑是溶骨性改變向成骨性改變轉(zhuǎn)化過程中的正?，F(xiàn)象。64歲患者本身可規(guī)律服用補(bǔ)鈣藥，同時(shí)注射二磷酸鹽類藥物或其他護(hù)骨藥物即可，無需疊加多種壯骨強(qiáng)筋藥物，過度治療反而可能增加身體負(fù)擔(dān)。

問：患者為肺腺癌，RET融合突變（低分化、脈管癌栓，胸膜受累，有一處支氣管周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），65歲，術(shù)前未做治療，術(shù)后分期ⅡB，服用普拉替尼半年，感染肺結(jié)核，停普拉替尼，目前抗結(jié)核治療半年中，復(fù)查顯示腫瘤目前沒有明顯復(fù)發(fā)跡象。目前結(jié)核治療穩(wěn)定，體感很好，是否可以普拉替尼、結(jié)核藥聯(lián)合使用？

林根教授：目前尚無明確證據(jù)支持RET融合突變患者術(shù)后使用普拉替尼進(jìn)行輔助治療，但從臨床趨勢來看，未來相關(guān)研究有可能得出陽性結(jié)果，因此若患者可在承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的前提下考慮嘗試。從用藥安全性角度，若普拉替尼此前未引發(fā)明顯副作用，且當(dāng)前抗結(jié)核治療穩(wěn)定、患者體感良好，理論上可聯(lián)合使用。但核心前提是需咨詢藥師，由專業(yè)人員評估兩類藥物聯(lián)合使用時(shí)是否存在潛在的、較嚴(yán)重的副作用風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全。

問：患者為73歲男性，RET突變，肺腺癌晚期，一線卡鉑+培美+替雷麗珠單抗，二線多西他賽+貝伐珠單抗，三線塞普替尼，目前有一個(gè)結(jié)節(jié)和兩個(gè)淋巴結(jié)增大，下一步有什么方案？

林根教授：首先需通過影像學(xué)片子明確結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)增大的具體情況，才能判斷是否需要調(diào)整方案。臨床中常見患者因腫瘤大小波動一兩毫米就緊張，實(shí)際上腫瘤大小并非固定不變，如同人體體重會隨季節(jié)變化，腫瘤大小也可能呈現(xiàn)波浪起伏的波動狀態(tài)。從臨床觀察來看，腫瘤相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)曲線圖也顯示其大小會有波動，只要整體趨勢穩(wěn)定或呈下降狀態(tài)，即使出現(xiàn)短期數(shù)值變化（例如本月測為1.2厘米、下月1.3厘米、再下月1.1厘米），這類波動都屬于正常情況，無需立即判定為病情進(jìn)展或耐藥。因此，當(dāng)前關(guān)鍵是通過片子詳細(xì)評估結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)增大的程度，確認(rèn)是否屬于真正的耐藥跡象，而非單純依據(jù)數(shù)值變化制定下一步方案。

結(jié)束語

在直播結(jié)束之際，林根教授總結(jié)道：即便針對罕見靶點(diǎn)，也已有大量藥物不斷涌現(xiàn)。這類罕見靶點(diǎn)的治療療效本身較好，因此希望大家能堅(jiān)定信心，后續(xù)治療的選擇會越來越多。許多新藥物都在積極研發(fā)并加速推出，雖然患病并非好事，但針對當(dāng)前的病情，仍有不少藥物可供選擇?；颊邆円欢ㄒ獔?jiān)定治療信心，也希望今天的科普能對大家有所幫助，感謝大家的積極參與和支持。

林根 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

腫瘤中心主任

博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

國家衛(wèi)生健康委員會肺癌規(guī)范化診療專家顧問

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組委員

中國抗癌協(xié)會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會委員

中國南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會理事

中國臨床腫瘤學(xué)會患者教育專業(yè)委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會免疫治療專家委員會常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會常務(wù)委員

中國初級衛(wèi)生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業(yè)委員會副主任委員

中國初級衛(wèi)生保健基金會胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會副主任委員

福建省衛(wèi)生系統(tǒng)突出貢獻(xiàn)中青年專家

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