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復(fù)宏漢霖PD-1抗體H藥再次大超預(yù)期。

過去H藥另辟蹊徑，憑借在一線廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）創(chuàng)歷史的?15.8個月mOS數(shù)據(jù)，從國內(nèi)后發(fā)的PD-1產(chǎn)品進(jìn)階為2024年銷售突破13億人民幣的重磅單品。如今，H藥通過胃癌圍手術(shù)期三期研究的成功，開始全新的成長征程。

10月9日，復(fù)宏漢霖宣布H藥聯(lián)合化療新輔助/單藥輔助治療胃癌的III期臨床（ASTRUM-006）期中分析達(dá)到了主要研究終點(diǎn)無事件生存期（EFS），治療組病理完全緩解（pCR）率是對照組的3倍多，ASTRUM-006研究也成為全球首個胃癌圍術(shù)期（術(shù)前/術(shù)后）以免疫單藥取代術(shù)后輔助化療的治療方案。

從ES-SCLC到胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥的全球突破，一次或許可以說“誤打誤撞”，再三做到其他大部分PD-1未曾做到的創(chuàng)舉，不禁讓我們意識到，這個PD-1，當(dāng)真和其他的PD-(L)1不一樣，又或者可以說實(shí)在太全能了。

而ASTRUM-006研究的成功，則意味著將H藥有望在胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥的國內(nèi)市場實(shí)現(xiàn)長期獨(dú)占，并進(jìn)一步加速銷售放量，再度享受獨(dú)家適應(yīng)癥帶來的市場紅利。

01

胃癌圍手術(shù)期大市場：大部分PD-1未競之業(yè)

胃癌是全球第五大常見癌癥，全球每年新發(fā)胃癌病例近百萬，中國約占其中的37%，其發(fā)病率和死亡率在國內(nèi)各種惡性腫瘤中均位居第三。

目前，根治性手術(shù)切除仍然是胃癌患者實(shí)現(xiàn)治愈的唯一手段，一旦失去手術(shù)機(jī)會，患者只能依靠藥物治療延長生存期。

2022年中國胃癌新發(fā)患者規(guī)模約35.87萬，據(jù)臨床預(yù)測，不可根治/失去手術(shù)機(jī)會的胃癌患者在30-40%，據(jù)此估算，每年約有21.5–25.1萬患者具備手術(shù)條件，涵蓋早期與局部進(jìn)展期胃癌人群。這一規(guī)模揭示出中國胃癌圍術(shù)期藥物市場的巨大潛力。

盡管手術(shù)聯(lián)合化療為可切除胃癌患者提供了治愈希望，但我們遠(yuǎn)未贏得這場戰(zhàn)爭。數(shù)據(jù)顯示，大約1/4接受手術(shù)的胃癌患者在一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，1/4的患者生存時間不超過兩年，不到1/2的患者在五年內(nèi)存活?？梢娝^的“標(biāo)準(zhǔn)療法”，在根除微轉(zhuǎn)移灶、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面，已然觸及療效天花板。

（圖源：CSCO、弗若沙利文、天風(fēng)證券）

當(dāng)前，國內(nèi)外胃癌圍手術(shù)期治療仍以化療為基石，術(shù)前給予2-4周期的新輔助化療，采用FLOT（氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑、多西他賽）、SOX（奧沙利鉑+S-1）或XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）其中一種化療方案，進(jìn)行根治手術(shù)后仍需進(jìn)行4–6周期（或最長1年）的化療，同樣是FLOT/SOX/XELOX其中一種化療方案。然而，在不同地區(qū)和人群中的療效存在差異。

（圖源：Alpha Paipai）

在化療方案的抉擇上，從國內(nèi)外主流兩種圍手術(shù)期化療方案FLOT和SOX對比來看（非頭對頭），SOX方案為亞洲患者帶來了更為突出的生存獲益。RESOLVE研究顯示：胃癌圍手術(shù)期患者（輔助+新輔助）mOS達(dá)65個月、3年EFS率59.4%，遠(yuǎn)超F(xiàn)LOT方案的FLOT4研究的50個月mOS和3年EFS率51.6%，且SOX方案在亞洲局部晚期胃癌圍手術(shù)期中生存率更高、完成率與安全性更好，被國內(nèi)指南列為圍手術(shù)期Ⅰ級推薦替代方案（ASTRUM-006研究對照組也選擇了SOX方案）

免疫聯(lián)合化療的嘗試并非罕見，實(shí)際上，全球制藥巨頭紛紛嘗試將PD-1與化療聯(lián)合用于圍手術(shù)期治療，只不過包括兩大PD-1巨頭在內(nèi)的K藥和O藥卻屢屢折戟，未能達(dá)到預(yù)期的主要終點(diǎn)。K藥在KEYNOTE-585研究中，盡管采用了“K藥聯(lián)合化療新輔助+K藥聯(lián)合化療術(shù)后輔助+單藥序貫治療”的強(qiáng)化治療模式，最終卻在無事件生存期（EFS）、OS這兩個關(guān)鍵終點(diǎn)上未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而O藥Attraction-5研究中的表現(xiàn)同樣不盡如人意，其術(shù)后輔助O藥聯(lián)合化療方案未能顯著改善患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。

與KEYNOTE-585不同，ASTRUM-006更前瞻瞄準(zhǔn)了這個治療方案的優(yōu)勢人群。PD-L1高表達(dá)人群對治療反應(yīng)顯著，而這類人群（CPS≥5）約占可切除胃癌患者總數(shù)的2/3，獲益明顯高于全人群。一個研究的成功，必然與它清晰的目標(biāo)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)分不開。不過，精準(zhǔn)的頂層設(shè)計(jì)只是將H藥引入賽道的方向盤，真正驅(qū)動研究抵達(dá)終點(diǎn)的引擎，是藥物本身卓越且一致的療效表現(xiàn)，無論在新輔助階段達(dá)到對照組3倍以上的pCR率，還是輔助階段“去化療”的大膽設(shè)計(jì)，都是對產(chǎn)品信心的力證。

在全球范圍內(nèi)，目前僅有兩款免疫抑制劑在這個領(lǐng)域獲得成功，除了復(fù)宏漢霖的H藥還有阿斯利康的度伐利尤單抗。2025 ASCO公布的MATTERHORN研究顯示（治療組患者接受2周期新輔助+12周期輔助+10周期序貫治療），度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案化療可顯著改善EFS，NR vs 32.8個月（HR 0.71，P＜0.001），24個月EFS率為67% vs 59%，病理完全緩解（pCR）率明顯提升（19% vs 7%）。

然而，當(dāng)我們將視線轉(zhuǎn)回胃癌發(fā)病率更高的中國，MATTERHORN研究所依賴的FLOT方案在東亞人群中的療效仍存爭議,同時，從該研究入組的患者人群和注冊動作來看，暫無針對胃癌圍術(shù)期在中國上市的計(jì)劃；更不容忽視的是，該方案術(shù)后密集的化療強(qiáng)度，對經(jīng)歷根治性切除術(shù)的患者構(gòu)成了嚴(yán)峻的耐受性挑戰(zhàn)。

正是在這一雙重困境下，H藥在胃癌圍手術(shù)期ASTRUM-006研究的成功，為胃癌圍手術(shù)期治療開辟了一條更具可行性與臨床優(yōu)勢的突破路徑。

02

ASTRUM-006大膽設(shè)計(jì)

這里不得不提的是，在K藥、O藥接連折戟的背景下，復(fù)宏漢霖H藥ASTRUM-006研究能夠堅(jiān)持做成，更以開創(chuàng)性的臨床設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了對現(xiàn)有方案的全面超越。這一突破性成果的背后，是直面臨床痛點(diǎn)的勇氣與科學(xué)創(chuàng)新的完美結(jié)合。

從臨床設(shè)計(jì)的角度，ASTRUM-006研究的設(shè)計(jì)無疑是開創(chuàng)性的。

這項(xiàng)三期臨床研究旨在評估H藥聯(lián)合化療新輔助/單藥輔助治療方案在早期胃癌患者中對比安慰劑聯(lián)合化療的療效與安全性，入組患者PD-L1 CPS≥5、預(yù)期生存期≥6個月，研究主要終點(diǎn)為無事件生存期（EFS），次要終點(diǎn)包括無病生存期（DFS）、病理學(xué)完全緩解率（pCR）、總生存期（OS）及安全性評估等。

研究入組患者1:1隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組先接受3個周期H藥（4.5 mg/kg）聯(lián)合SOX方案治療；對照組接受安慰劑聯(lián)合SOX方案治療。新輔助治療結(jié)束后2-6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除。術(shù)后輔助治療階段，試驗(yàn)組繼續(xù)接受最多17個周期H藥單藥治療；對照組接受最多5個周期的SOX方案輔助治療。

對比過往K藥、O藥和度伐利尤單抗的臨床，ASTRUM-006研究的設(shè)計(jì)和展現(xiàn)出的臨床療效優(yōu)勢可能是碾壓性的：

1）術(shù)后輔助治療去化療，其余PD-1臨床術(shù)后輔助均采用“PD-1聯(lián)合化療+序貫PD-1單藥”或“PD-1聯(lián)合化療”，免疫單藥治療替代化療聯(lián)合方案，不僅展現(xiàn)了H藥的強(qiáng)臨床治療獲益，并將患者群體進(jìn)一步擴(kuò)展至對根治切除術(shù)后化療不耐受患者人群；對比Matterhorn研究，ASTRUM-006術(shù)后輔助階段可謂用單藥硬剛Matterhorn的免疫聯(lián)合四藥，以一打五，毒性上明顯更低，療效數(shù)據(jù)值得期待

2）敢于與SOX方案對照，目前SOX方案作為市場公認(rèn)的針對東亞胃癌圍手術(shù)期人群的臨床獲益最優(yōu)方案，該研究敢于與其對照，展現(xiàn)了H藥聯(lián)合化療新輔助/H藥單藥輔助方案在東亞胃癌圍手術(shù)期人群強(qiáng)獲益的含金量；

3）療效超預(yù)期，與安慰劑聯(lián)合化療相比，H藥聯(lián)合化療可顯著改善EFS，病理完全緩解（pCR）率是對照組3倍多，顯著降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而在唯一在胃癌圍手術(shù)期成功的MATTERHORN研究，度伐利尤單抗聯(lián)合化療對照安慰劑組聯(lián)合化療也未出現(xiàn)如此顯著的pCR提升（19% vs 7%）；

在輔助治療階段去化療和對照東亞圍手術(shù)期人群最強(qiáng)化療方案的背景下，H藥依舊能夠取得創(chuàng)造歷史的超預(yù)期顯著療效，相信這也是為什么H藥基于ASTRUM-006研究期中分析結(jié)果就能夠支持NDA提前申報(bào)。

值得一提的是，無論過去ES-SCLC還是現(xiàn)在的胃癌圍手術(shù)期的適應(yīng)癥難題，H藥能夠做出迥異與其他大部分PD-1的陽性結(jié)果，離不開H藥獨(dú)特的機(jī)制：1）更強(qiáng)PD-1內(nèi)吞 -更快解除免疫抑制，提升早期應(yīng)答與化療協(xié)同潛力，促成顯著PFS/OS改善與長期尾部提升的基礎(chǔ)；2）保留CD28共刺激、降低SHP2去磷酸化 - 提供更穩(wěn)健的第二信號，支持T細(xì)胞持續(xù)激活，適配高侵襲性腫瘤的免疫需求，提高長期生存率可能性；3）AKT活性增強(qiáng)、穩(wěn)健激活維持 - 促成持續(xù)免疫壓力，形成長期“拖尾”生存優(yōu)勢。

（圖源：復(fù)宏漢霖官微）

繼ES-SCLC的ASTRUM-005取得成功后，胃癌圍手術(shù)期ASTRUM-006繼續(xù)大獲成功，這充分驗(yàn)證了復(fù)宏漢霖獨(dú)特臨床設(shè)計(jì)和H藥差異化機(jī)制的出色表現(xiàn)。

03

制霸消化道癌癥，貢獻(xiàn)爆款增量

目前，國內(nèi)尚未有胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療的方案獲得上市批準(zhǔn)，并且全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床三期研究的分子數(shù)量較少，競爭格局良好，其中K藥、O藥三期未能做出陽性，而度伐利尤單抗正在等待FDA年底處方者法案日期的審批。另外，康方生物AK104的Compassion-33研究在2025年8月才迎來首例患者入組，考慮到適應(yīng)癥入組患者數(shù)量和EFS較長，這一臨床讀出期中數(shù)據(jù)可能需要5-6年。

依當(dāng)前競爭格局來看，由于ASTRUM-006為純東亞人群的三期臨床并且取得了強(qiáng)陽性結(jié)果，國內(nèi)審批不存在障礙，H藥最快有望在明年下半年甚至更早獲批上市（非首次上市，新增適應(yīng)癥審批更快），成為國內(nèi)首個胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療方案，距離目前國內(nèi)臨床進(jìn)度最快的競爭對手康方生物AK104，預(yù)計(jì)將擁有5-6年的市場獨(dú)占期。

（圖源：瞪羚社）

千萬不要小覷胃癌圍手術(shù)期的市場潛力。

據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，2024-2030年全球胃癌藥物市場規(guī)模將從221億美元增長至364億美元，CAGR為8.7%。對應(yīng)測算，全球胃癌圍術(shù)期市場潛力規(guī)模約為60-70億美元。

圍手術(shù)期用藥市場，不同于一般的腫瘤免疫治療用藥周期，腫瘤免疫治療用藥時間通常以“持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或不可耐受”，以“K藥+曲妥珠單抗+化療”治療HER2陽性晚期胃癌為例在PD-L1 CPS≥1的患者mPFS約10.9個月，那么10.9月后患者疾病進(jìn)展將進(jìn)入到下一線治療方案。另外要知道，O藥聯(lián)合化療在一線胃癌全人群mPFS僅7.7個月（CheckMate-649）。

圍手術(shù)期免疫用藥時間較傳統(tǒng)短療程干預(yù)有更高的單人用藥量，以H藥ASTRUM-006臨床研究設(shè)計(jì)為例，一個周期往往是3周一次給藥，新輔助治療3個周期，術(shù)后輔助治療17個周期，那么這大概是15個月的用量，預(yù)計(jì)每年新發(fā)大約6.45萬-8.78萬（按中位值7.6萬人）的PD-L1 CPS≥5胃癌圍手術(shù)期患者，考慮到市場獨(dú)占給50%滲透率，一次大約給300mg（約1.68萬元），僅國內(nèi)市場規(guī)模高達(dá)127.68億（按目前H藥市場價(jià)測算）。

不難預(yù)見，一旦H藥胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥獲批，“圍手術(shù)期免疫用藥量大+市場獨(dú)占滲透率快速提升”將加速銷量放量，潛在市場遠(yuǎn)超2024年13億+的銷售額，有望帶動翻倍式的收入增長。

無獨(dú)有偶，除了胃癌圍手術(shù)期這一大適應(yīng)癥外，H藥正在全方位制霸消化道癌癥市場。

更值得期待的是，隨著胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥的獲批，H藥將在消化道腫瘤領(lǐng)域形成完整布局——從已獲批的食管癌、到進(jìn)行中的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期研究，再到與PD-L1 ADC管線HLX43的聯(lián)合探索，H藥正系統(tǒng)性地構(gòu)建其在消化道腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

結(jié)語：雙抗、ADC等多種新藥物的出現(xiàn)，讓市場對國產(chǎn)PD-1單抗銷售增長刺激逐漸脫敏。但在多款新療法沖擊的當(dāng)下，復(fù)宏漢霖的H藥一次又一次的在擁有巨大為滿足臨床需求、各種侵襲性極強(qiáng)的實(shí)體瘤領(lǐng)域超出市場預(yù)期，這證明了H藥有能力在全球后PD-1時代成為成長性極強(qiáng)的大藥，同時也證明了復(fù)宏漢霖過硬的研發(fā)臨床能力。

復(fù)宏漢霖和H藥，未來可期。

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