腫瘤血栓（TT）會惡化腎細胞癌（RCC）的預(yù)后并使手術(shù)復(fù)雜化，但其形成機制仍不清楚。

2025年10月24日，國家蛋白質(zhì)科學中心賀福初、王曉文和中國人民解放軍總醫(yī)院黃慶波、馬鑫共同通訊在Nature communications上在線發(fā)表題為“FAP+fibroblasts orchestrate tumor microenvironment remodeling in renal cell carcinoma with tumor thrombus”的研究論文。研究對患有或不患有TT的RCC患者的71個組織和48個切片進行了綜合單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組學分析。細胞和空間圖譜揭示腫瘤血栓相關(guān)的腫瘤微環(huán)境存在獨特重塑特征，核心表現(xiàn)為FAP+成纖維細胞富集。這些FAP+成纖維細胞在空間上與高侵襲性癌細胞相鄰，且體外實驗證實其可促進癌細胞惡性表型。

進一步的單細胞多組學分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤周細胞是FAP+成纖維細胞的來源之一，并揭示了周細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化過程中核心轉(zhuǎn)錄因子的動態(tài)變化規(guī)律。最后，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，F(xiàn)AP+成纖維細胞高表達與患者不良預(yù)后相關(guān)，且可預(yù)測患者對以抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為基礎(chǔ)的治療響應(yīng)較弱。綜上，本研究證實FAP+成纖維細胞是驅(qū)動伴腫瘤血栓腎細胞癌惡性進展的關(guān)鍵因素，為該類難治性腎細胞癌的治療提供了潛在靶點。

腎腫瘤是第三大最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。在RCC中，腫瘤可延伸至腎靜脈或下腔靜脈并形成腫瘤血栓（TTs），影響4~10%的RCC患者。TT的存在顯著影響RCC的臨床分期、手術(shù)策略和預(yù)后。既往研究已證實，腫瘤血栓是腎細胞癌的不良預(yù)后因素，與患者生存期縮短、復(fù)發(fā)風險升高密切相關(guān)。此外，高分級腫瘤血栓會增加手術(shù)復(fù)雜度與風險，導致圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率進一步上升。新輔助治療因有望通過縮小腫瘤血栓分級、縮短其長度來簡化手術(shù)操作并改善手術(shù)結(jié)局，已成為該類疾病的潛在治療策略。然而，由于多項臨床研究結(jié)果存在爭議，目前針對伴腫瘤血栓腎細胞癌的新輔助治療尚未形成明確共識。因此，深入探究腫瘤血栓形成與進展的機制，對于尋找潛在生物標志物及治療靶點、指導制定有效的新輔助治療方案至關(guān)重要。

最近的基因組研究表明，TT可能起源于原發(fā)腫瘤（PT）的亞克隆，具有極少的額外突變。值得注意的是，與未接受TT的患者相比，TT患者的PT表現(xiàn)出明顯更高的突變負荷和基因組不穩(wěn)定性。批量轉(zhuǎn)錄組分析顯示PT和TT之間的表達譜相似，而TT陽性患者的PT表現(xiàn)出與TT陰性患者不同的表達譜。具體來說，TT患者的PT表現(xiàn)出血管生成和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路的上調(diào)，同時癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）豐度增加，T細胞和B細胞浸潤減少。雖然這些發(fā)現(xiàn)表明RCC與TT的PT內(nèi)可能存在不同的多細胞生態(tài)系統(tǒng)，這有助于TT的形成，但批量測序方法缺乏分辨率來充分表征細胞群的異質(zhì)性及其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的功能狀態(tài)。盡管最近的一項單細胞研究闡明了PT和TT之間的細胞和分子異質(zhì)性，仍然缺乏對患有和不患有TT的RCC患者PT內(nèi)獨特TME景觀的全面了解。此外，空間轉(zhuǎn)錄組學研究為腎細胞癌中的細胞間通訊和空間分布提供了寶貴的見解。然而，TME內(nèi)這些空間組織的細胞群如何協(xié)調(diào)TT的形成和進展在很大程度上仍然未知。

為填補上述認知空白，本研究對36例腎細胞癌患者（25例伴腫瘤血栓，11例不伴腫瘤血栓）進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組與空間轉(zhuǎn)錄組整合分析。研究對71份手術(shù)樣本（包括癌旁組織（AT）、原發(fā)腫瘤（PT）和腫瘤血栓）進行單細胞RNA測序（scRNA-seq），此外，研究還對8例伴腫瘤血栓腎細胞癌患者的4份原發(fā)腫瘤樣本和4份腫瘤血栓樣本進行了空間轉(zhuǎn)錄組測序，并將這些數(shù)據(jù)與40份來自不同腎細胞癌腫瘤區(qū)域的公共空間轉(zhuǎn)錄組樣本進一步整合。通過上述研究設(shè)計，可全面繪制高分辨率的腎細胞癌細胞圖譜與空間景觀，明確參與腫瘤血栓形成與進展的關(guān)鍵細胞群體，并解析其細胞組成、空間分布、發(fā)育軌跡、細胞間相互作用及潛在轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。本研究結(jié)果不僅有助于闡明腫瘤血栓形成與進展的機制，還可為新輔助治療提供潛在生物標志物與藥物靶點，從而為改善伴腫瘤血栓腎細胞癌的臨床管理奠定基礎(chǔ)。

圖1FAP+成纖維細胞富集預(yù)測RCC的預(yù)后不良和抗VEGF耐藥性（摘自Nature communications）

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64447-2