復雜的腫瘤微環(huán)境（TME）仍然是有效乳腺癌治療的主要障礙。

2025年10月24日，浙江大學肖冰、河南省人民醫(yī)院婦產科樊茹佳、東華大學李靜超共同通訊在Advanced Science上在線發(fā)表題為“Sequential Tumor Microenvironment Reprogramming by Nanoplatform Potentiates Sonodynamic-Chemodynamic Therapy and Immune Checkpoint Blockade in Breast Cancer”的研究論文，為增強乳腺癌免疫治療效果，研究人員研發(fā)出一種模塊化納米平臺，該平臺可通過級聯(lián)反應和響應性治療功能對腫瘤微環(huán)境進行序貫重編程。研究首先合成了包含二氧化錳（MnO?）、過氧化鈣（CaO?）和二氫卟吩e6（Ce6）的雜化納米顆粒（MCC），隨后用腫瘤細胞膜對其進行包裹偽裝；接著通過谷胱甘肽（GSH）響應性片段將PD-L1抗體（αP）偶聯(lián)至顆粒表面，最終構建出一體化納米平臺MCC@TM-αP。

借助腫瘤細胞膜與PD-L1抗體的雙靶向機制，MCC@TM-αP可在腫瘤部位實現(xiàn)高效富集。在酸性腫瘤微環(huán)境中，MCC@TM-αP通過CaO?生成氧氣以緩解缺氧狀態(tài)，并通過MnO?介導的類芬頓反應清除谷胱甘肽，從而顯著增強Ce6的聲動力療效。聲動力治療與化學動力學治療的協(xié)同作用不僅能消融腫瘤，還可對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境進行重編程。當腫瘤內谷胱甘肽切割GSH響應性片段后，MCC@TM-αP會釋放PD-L1抗體，激發(fā)強效免疫反應以清除轉移灶腫瘤。在小鼠乳腺癌模型中，該治療策略可增加效應T細胞向腫瘤內的浸潤，并抑制轉移進展。本研究通過序貫解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機制，為增強免疫治療效果、克服腫瘤微環(huán)境介導的治療耐藥性提供了一種可編程策略。

腫瘤是一項重大的全球健康挑戰(zhàn)，其特征是復雜的發(fā)病機制，涉及多個細胞和信號通路之間復雜的相互作用。在腫瘤發(fā)生和進展過程中，腫瘤微環(huán)境（TME）為腫瘤生長和轉移提供了至關重要的支持。免疫抑制TME是介導腫瘤免疫逃逸的核心因子，在限制當前免疫療法的療效方面起著關鍵作用。TME的特點是缺氧、谷胱甘肽（GSH）水平升高和免疫抑制成分，為有效治療造成了巨大的障礙。它不僅抑制效應T細胞的激活和浸潤，還破壞抗原呈遞細胞功能，導致免疫檢查點阻斷（ICB）等策略的反應率有限。缺氧會促進腫瘤侵襲性并抑制免疫細胞功能，而過量的GSH會清除活性氧（ROS），從而降低基于ROS的療法的療效。傳統(tǒng)戰(zhàn)略通常無法應對這些多方面的挑戰(zhàn)。因此，需要能夠廣泛重塑TME的創(chuàng)新方法來提高治療效果。

免疫療法已成為一種新型的治療策略，在有效消除局部晚期腫瘤同時抑制遠處轉移和復發(fā)方面具有顯著潛力。ICB療法代表了癌癥免疫治療的主要方法。然而，由于腫瘤浸潤免疫細胞不足或免疫抑制TME，很大一部分腫瘤對ICB表現(xiàn)出較差的反應。臨床上，免疫治療面臨兩大挑戰(zhàn)：1）總體緩解率仍然較低，2）免疫療法經常誘發(fā)各種免疫相關不良事件。這些局限性凸顯了迫切需要制定安全有效的策略來實現(xiàn)最佳的抗腫瘤免疫。

納米材料的生物學應用為癌癥治療開辟了新的治療途徑。具有優(yōu)化藥物遞送曲線的功能性納米系統(tǒng)通過增強腫瘤滲透和積累以及重新編程TME在癌癥治療中顯示出巨大的潛力。特別是，已經證明了能夠精確遞送治療劑和重塑TME以改善治療結果的刺激響應納米平臺。其中，集成順序和級聯(lián)動作的納米平臺為TME重編程帶來了巨大的前景。此外，納米平臺作為多功能系統(tǒng)，用于整合不同的治療方式以實現(xiàn)聯(lián)合或協(xié)同作用，從而觸發(fā)腫瘤免疫原性細胞死亡（ICD）并重塑免疫抑制成分。然而，現(xiàn)有的納米平臺大多只關注TME的單一方面，未能實現(xiàn)全面的重編程。同時解決缺氧、氧化還原失衡和免疫抑制的順序和多策略可以通過為免疫治療創(chuàng)造更寬松的環(huán)境來改善治療結果。

本研究研發(fā)了一種仿生多功能納米平臺（MCC@TM-αP），用于腫瘤微環(huán)境序貫重編程并增強乳腺癌免疫治療效果。由腫瘤細胞膜和PD-L1抗體介導的雙靶向機制，確保了納米顆粒在腫瘤部位的高效蓄積。到達腫瘤微環(huán)境后，MCC@TM-αP通過過氧化鈣生成氧氣以緩解缺氧，并通過二氧化錳介導的氧化還原反應消耗谷胱甘肽，從而同時增強聲動力治療（SDT）和化學動力學治療（CDT）的效果。聲動力治療與化學動力學治療的聯(lián)合作用，在實現(xiàn)高效腫瘤細胞消融的同時，對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境進行重編程。谷胱甘肽觸發(fā)的PD-L1抗體釋放可進一步增強T細胞活性，建立強效免疫反應。在小鼠乳腺癌模型中，該策略展現(xiàn)出顯著的原發(fā)腫瘤消退效果和轉移抑制作用。綜上，本研究構建的新型納米平臺，將腫瘤微環(huán)境調控、氧化應激放大和免疫檢查點阻斷整合到單一序貫系統(tǒng)中，為侵襲性和轉移性乳腺癌的治療提供了極具潛力的新途徑。

圖1用于腫瘤微環(huán)境序貫重編程及增強乳腺癌免疫治療的仿生多功能納米平臺（MCC@TM-αP）設計（摘自Advanced Science）

參考消息：

https://doi.org/10.1002/advs.202512135