作者：seacat

最近舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)2025大會(huì)（ESMO 2025）上報(bào)告了宗艾替尼（舊譯名為宗格替尼，商品名：圣赫途）和Savebertinib（BAY 2927088）用于治療HER2突變非小細(xì)胞肺癌的最新數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示宗艾替尼一線治療（初治）的客觀緩解率（ORR）達(dá)77%，疾病控制率（DCR）達(dá)96%，6個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率達(dá)79%。

Savebertinib治療接受過化療但未接受過靶向治療的患者ORR為61%，中位PFS為8.3個(gè)月；治療靶向HER2的ADC經(jīng)治患者的ORR為38%，中位PFS為5.5個(gè)月；治療初治患者的ORR為71%，中位PFS尚未達(dá)到。這一系列數(shù)據(jù)提示新型HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）既有一線治療的潛力，也可用于化療或ADC耐藥后的解救治療，是HER2突變非小細(xì)胞肺癌的必要治療藥物。

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宗艾替尼一線治療HER2突變療效亮眼

宗艾替尼是不可逆HER2-TKI，目前已被中美兩國批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)治的HER2突變非小細(xì)胞肺癌治療。

ESMO 2025大會(huì)報(bào)告了宗艾替尼 Ib期研究 隊(duì)列2，即未經(jīng)治療的初治患者隊(duì)列數(shù)據(jù)。隊(duì)列2的數(shù)據(jù)顯示宗艾替尼治療后所有患者的腫瘤都有縮小，ORR達(dá)77%，即77%的患者腫瘤縮小至少30%，有6例（8%）患者腫瘤完全緩解（CR）。

圖一 宗艾替尼治療后腫瘤變化瀑布圖

宗艾替尼起效迅速，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月，療效持續(xù)，6個(gè)月時(shí)緩解持續(xù)率為80%，6個(gè)月PFS率為79%。

先前AACR 2025報(bào)道，宗艾替尼治療經(jīng)治（未經(jīng)靶向治療）患者的中位PFS達(dá)12.4個(gè)月，推測宗艾替尼治療初治患者的中位PFS也不會(huì)低于10個(gè)月。

圖二 宗艾替尼治療初治患者的DOR和PFS曲線

安全性方面，18% 的患者報(bào)告了 3 級治療相關(guān)不良事件（TRAE）。未報(bào)告 4/5 級 TRAE。最常見的 TRAE（全部/3 級）包括腹瀉（54%/3%）、ALT 升高（18%/4%）、AST 升高（16%/3%）以及味覺障礙和惡心（均為 16%/0%）。未報(bào)告治療相關(guān)間質(zhì)性肺?。↖LD）。

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Sevabertinib對ADC耐藥也有療效

ESMO 2025報(bào)告了Sevabertinib的多隊(duì)列I/II期研究SOHO-01的最新結(jié)果，研究結(jié)果同步發(fā)表在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。Sevabertinib是一種可逆的HER2-TKI。

SOHO-01研究納入 209例局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)先前的治療情況分為三個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列D為既往接受過化療等治療但未接受過HER2靶向治療的患者（81例）；隊(duì)列E為既往接受過HER2靶向ADC治療后疾病進(jìn)展的患者（55例）；隊(duì)列F為初次確診、尚未接受過任何系統(tǒng)性抗腫瘤治療的患者（73例）。

研究數(shù)據(jù)顯示：

• 隊(duì)列D的ORR為64%，中位PFS為8.3個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%；
• 隊(duì)列E的ORR為38%，中位PFS為5.5個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為27%，隊(duì)列E中41例既往接受德曲妥珠單抗治療的患者ORR為34%；
• 隊(duì)列F的ORR為71%，中位PFS尚未達(dá)到，其中腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為78%。

圖三 SOHO-1研究各隊(duì)列腫瘤變化瀑布圖和PFS曲線

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Sevabertinib對非TKD突變療效較低，TP53共突變縮短PFS

在隨訪時(shí)間最長的D隊(duì)列開展生物標(biāo)志物探索。結(jié)果顯示，Sevabertinib對HER2激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變的患者療效最佳：攜帶TKD突變的患者ORR達(dá)70%，中位PFS 9.6個(gè)月；而非TKD突變患者ORR僅14%，中位PFS 6.9個(gè)月。其中最常見的Y772_A775dupYVMA突變占60%~79%，該亞組ORR高達(dá)78%，中位PFS 12.2個(gè)月，顯著優(yōu)于其他TKD突變（ORR，57%；中位PFS，7.0個(gè)月）。

宗艾替尼也有類似的結(jié)果，在經(jīng)治患者中，宗艾替尼對最常見的Y772_A775_G776insYVMA插入突變的ORR高達(dá)81%，對P780_Y781insGSP插入突變也高達(dá)75%，但對非TKD突變的ORR只有30%。

TP53共突變也會(huì)影響Sevabertinib的PFS，存在TP53共突變患者的中位PFS為5.3個(gè)月，而TP53野生型患者的中位PFS達(dá)到12.3個(gè)月。

圖四SOHO-1研究中不同HER2突變類型，TP53共突變以及ctDNA對ORR和PFS的影響

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Sevabertinib不良反應(yīng)主要是腹瀉，未見間質(zhì)性肺病

D、E、F隊(duì)列中治療相關(guān)≥3級不良事件的發(fā)生率為38%、31%、23%，腹瀉仍是最常見毒性（84%~91%，≥3級，5%~23%），其次是皮疹與甲周炎。通過及時(shí)的劑量調(diào)整與支持治療，停藥率控制在1%~5%，研究全程未見藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病（ILD）等新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

宗艾替尼的不良反應(yīng)譜和Sevabertinib差異不大，Sevabertinib的腹瀉多一些，但兩個(gè)藥物的停藥率也差不多，都不高，都沒有治療相關(guān)ILD。

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HER2突變的序貫治療

隨著各種數(shù)據(jù)的陸續(xù)披露，可以看到對于HER2突變的治療，TKI和ADC各擅勝場。TKI對于HER2 TKD突變療效好，口服方便，也沒有ILD風(fēng)險(xiǎn)。對于ADC耐藥的HER2 TKD突變，TKI療效下降，但仍有一定療效可作為解救治療。

ADC的療效不受先前TKI治療影響，TKI經(jīng)治患者接受德曲妥珠單抗治療的ORR達(dá)77%，可以作為TKI耐藥患者的解救治療。對于HER2非TKD突變，小樣本數(shù)據(jù)提示德曲妥珠單抗療效也不受影響，DESTINY-Lung02研究中3例HER2非TKD突變患者，接受德曲妥珠單抗治療后3例患者腫瘤縮小，其中2例實(shí)現(xiàn)部分緩解。ADC的問題主要是用藥相對沒那么方便，而且有ILD風(fēng)險(xiǎn)。

權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和療效，對于HER2 TKD突變，個(gè)人更傾向先用TKI，耐藥后還可以用ADC解救。當(dāng)然由于ADC先于TKI獲批，很多患者實(shí)際上是先用了ADC，那ADC耐藥后TKI也可以用來解救。對于HER2 非TKD突變，ADC療效更好，緩解率高，尤其是腫瘤負(fù)荷較大的患者應(yīng)該先用更高效的ADC。此外對于TP53共突變，是否需要TKI聯(lián)合ADC仍有待研究。

我們也不能忘記目前HER2突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療仍然是免疫化療，目前ADC和TKI都在各自進(jìn)行挑戰(zhàn)一線治療的III期研究，相信2027年就會(huì)有初步結(jié)果，個(gè)人認(rèn)為ADC和TKI對免疫化療的贏面很大。HER2突變的治療格局很快就會(huì)改變。

圖五 HER2突變免疫化療、ADC、TKI的最佳應(yīng)用次序仍未有結(jié)果，以及ADC耐藥的TKI療效和TKI耐藥的ADC療效

參考文獻(xiàn)

1、Sanjay Popat,et al. LBA74 - Zongertinib as first-line treatment in patients with advanced HER2-mutant NSCLC: Beamion LUNG 1.Presented at ESMO 2025.

2、Xiuning Le, et al. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa2511065

3、Goto K, Goto Y, Kubo T, Ninomiya K, Kim SW, Planchard D, Ahn MJ, Smit EF, de Langen AJ, Pérol M, Pons-Tostivint E, Novello S, Hayashi H, Shimizu J, Kim DW, Kuo CH, Yang JC, Pereira K, Cheng FC, Taguchi A, Cheng Y, Feng W, Tsuchihashi Z, J?nne PA. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):485. doi: 10.1200/JCO.23.02574. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3635. doi: 10.1200/JCO-24-01883. PMID: 37694347; PMCID: PMC10617843.

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