細(xì)胞生物學(xué)模型，又更進(jìn)一步！

一直以來，科學(xué)家手握海量單細(xì)胞數(shù)據(jù)，卻始終難以回答一個(gè)關(guān)鍵問題：這些細(xì)胞，到底在哪兒？

單細(xì)胞組學(xué)告訴我們「有什么細(xì)胞」，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)告訴我們「這些細(xì)胞在哪兒」以及「它們的鄰居是誰」。

但二者長期割裂，讓研究人員難以同時(shí)捕捉細(xì)胞身份與其空間背景。

要知道細(xì)胞不是單獨(dú)存在的，空間轉(zhuǎn)錄組能夠系統(tǒng)性地回答空間異質(zhì)性、細(xì)胞相互作用、功能區(qū)劃以及疾病微環(huán)境等關(guān)鍵細(xì)胞生物學(xué)問題。

現(xiàn)在，這一壁壘被徹底打破！

近期，慕尼黑大學(xué)團(tuán)隊(duì)推出Nicheformer，全球首個(gè)將單細(xì)胞分析與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)融合的大規(guī)?；A(chǔ)模型，由超1.1億個(gè)細(xì)胞數(shù)據(jù)訓(xùn)練而來。

這一成果被刊登在Nature子刊Nature Methods上，且團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將該模型開源。

github地址：https://github.com/theislab/nicheformer

它僅憑解離細(xì)胞的基因數(shù)據(jù)，就能精準(zhǔn)推斷細(xì)胞在原始組織中的位置與鄰居，能更好的釋放當(dāng)前單細(xì)胞數(shù)據(jù)的潛力，對細(xì)胞微環(huán)境等研究有極大的促進(jìn)作用。

更令人振奮的是，這項(xiàng)突破被視為邁向「AI虛擬細(xì)胞」的重要一步。

這意味著，一個(gè)能整合多模態(tài)數(shù)據(jù)、模擬真實(shí)細(xì)胞行為與空間關(guān)系的數(shù)字細(xì)胞時(shí)代，正加速到來。

讓單細(xì)胞數(shù)據(jù)釋放潛力

一直以來，細(xì)胞組學(xué)有兩大技術(shù)路徑：

單細(xì)胞組學(xué)：在單個(gè)細(xì)胞層面上系統(tǒng)測量基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、蛋白質(zhì)組等多維分子信息。

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)：在保持組織結(jié)構(gòu)信息的前提下，對組織切片或原位細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)測序的技術(shù)，能夠在組織層面測量基因表達(dá)情況。

簡單來說，單細(xì)胞組學(xué)告訴科學(xué)家有什么細(xì)胞，而空間細(xì)胞組學(xué)在此基礎(chǔ)上，還告訴你“這些細(xì)胞在哪里”以及“它們的鄰居是誰”。

而研究人員一直缺乏一種方法來同時(shí)研究細(xì)胞信息和組織。

為此慕尼黑大學(xué)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了Nicheformer，這是第一個(gè)將單細(xì)胞分析與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)相結(jié)合的大規(guī)?；A(chǔ)模型。

它能做到僅憑分離細(xì)胞的基因數(shù)據(jù)，就推斷出它在原始組織中最可能的位置和相鄰細(xì)胞。

圖：Nicheformer基礎(chǔ)架構(gòu)

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了SpatialCorpus-110M，這是迄今為止最大的單細(xì)胞和空間數(shù)據(jù)集之一，包含超過1.1億個(gè)細(xì)胞，涵蓋了人類和小鼠的73種不同器官和組織。

團(tuán)隊(duì)使用SpatialCorpus-110M進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練。該模型通過引入上下文信息（如技術(shù)、物種和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）來學(xué)習(xí)單細(xì)胞和空間基因組學(xué)的聯(lián)合表示。

隨后，該模型在空間組學(xué)數(shù)據(jù)的空間任務(wù)上進(jìn)行了微調(diào)，以解碼空間解析的細(xì)胞信息。

Nicheformer可執(zhí)行多個(gè)下游任務(wù)，包括學(xué)習(xí)單細(xì)胞和空間基因組學(xué)的聯(lián)合表示，為非空間的scRNA-seq數(shù)據(jù)增添空間上下文，憑細(xì)胞的基因表達(dá)譜準(zhǔn)確預(yù)測空間上下文等。

為了評估Nicheformer的性能，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列新的下游任務(wù)，包括空間細(xì)胞類型、生態(tài)位和區(qū)域標(biāo)簽預(yù)測，以及鄰域細(xì)胞密度和組成等。

結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Nicheformer在預(yù)測空間組成和標(biāo)簽方面優(yōu)于現(xiàn)有的基礎(chǔ)模型，如Geneformer、scGPT和UCE。

圖：Nicheformer執(zhí)行下游任務(wù)

團(tuán)隊(duì)稱：“借助 Nicheformer，我們現(xiàn)在可以大規(guī)模地將空間信息傳輸?shù)浇怆x的單細(xì)胞數(shù)據(jù)上，這為研究組織和細(xì)胞鄰域開辟了許多可能性，而無需額外的實(shí)驗(yàn)?！?/p>

虛擬細(xì)胞更近一步

團(tuán)隊(duì)表示，該研究與最近興起的「虛擬細(xì)胞」有關(guān)。

Nicheformer模型的核心意義在于，它首次將單細(xì)胞分辨率和空間組織背景大規(guī)模地結(jié)合起來，為構(gòu)建具有生物學(xué)意義的“虛擬細(xì)胞”奠定了基礎(chǔ)。

作者表示：“通過Nicheformer，我們正在邁出第一步，構(gòu)建通用 AI 模型，這些模型將改變我們研究健康和疾病的方式，并最終指導(dǎo)新療法的開發(fā)?！?/p>

簡單來說，AI虛擬細(xì)胞?是利用人工智能技術(shù)結(jié)合多模態(tài)組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建的數(shù)字細(xì)胞，它能模擬、預(yù)測細(xì)胞行為和反應(yīng)。

虛擬細(xì)胞的價(jià)值不僅在于技術(shù)突破，更在于其可能重構(gòu)生物醫(yī)學(xué)研究范式。

當(dāng)前，大多數(shù)生命活動(dòng)都是在細(xì)胞層面進(jìn)行的，如果AI能精準(zhǔn)模擬分子、細(xì)胞和組織的作用，則具有巨大的應(yīng)用前景。應(yīng)用領(lǐng)域包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、患者分層、藥物篩選等。

雖然這個(gè)概念在生物學(xué)和人工智能中越來越受歡迎，但以前的模型在很大程度上將細(xì)胞視為孤立的實(shí)體，而沒有推理它們的空間關(guān)系。

因此，當(dāng)前構(gòu)建的虛擬細(xì)胞高度依賴單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)集，包括陳-扎克伯格打造的rBio、Tahoe構(gòu)建的Tahoe-x1等。

但虛擬細(xì)胞的終極目標(biāo)是盡可能接近生物學(xué)真實(shí)細(xì)胞，僅有單細(xì)胞的數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，未來虛擬細(xì)胞的趨勢是整合多模態(tài)數(shù)據(jù)，包括蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、活細(xì)胞成像、空間轉(zhuǎn)錄組等。

團(tuán)隊(duì)表示，結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的單細(xì)胞大模型僅僅只是第一步。

研究團(tuán)隊(duì)接下來的目標(biāo)就是開發(fā)一個(gè)能學(xué)習(xí)細(xì)胞間物理關(guān)系的「組織基礎(chǔ)模型」，該模型還可以學(xué)習(xí)細(xì)胞之間的物理關(guān)系。

這種模型可以幫助分析腫瘤微環(huán)境和體內(nèi)其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)，與癌癥、糖尿病和慢性炎癥等疾病直接相關(guān)。

未來，隨著多模態(tài)數(shù)據(jù)的集成進(jìn)入虛擬細(xì)胞模型，它將變得更加精確和智能，有望徹底改變我們發(fā)現(xiàn)生物學(xué)規(guī)律、開發(fā)新藥和治療疾病的方式。