PREFACE

前言

TIGIT作為bioSeedin柏思薈一直以來十分關(guān)注的一個(gè)靶點(diǎn)，早在前不久的2025 ESMO大會(huì)舉辦期間，柏思薈就注意到羅氏將在該次會(huì)議上公布其TIGIT抗體Tiragolumab四項(xiàng)關(guān)鍵研究的失敗數(shù)據(jù)，以科學(xué)角度闡述這些完整數(shù)據(jù)對(duì)于臨床的意義。

除此之外在文中也曾提到過，盡管羅氏退出了整個(gè)TIGIT賽道，但資本和研發(fā)力量卻仍不斷探索這一靶點(diǎn)的可能性。

其中阿斯利康作為MNC中少數(shù)仍在堅(jiān)持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1雙特異性抗體Rilvegostomig與單靶點(diǎn)策略不同，或許能夠通過雙抗協(xié)同作用提高療效，這也代表了TIGIT研發(fā)的一個(gè)新方向。

而最近，根據(jù)clinicaltrials上最新更新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，AZ正準(zhǔn)備在12月啟動(dòng)另一項(xiàng)新3期研究——Artemide-Biliary-02，將評(píng)估抗Rilvegostomig聯(lián)合化療，與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案（度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱加順鉑）在一線膽道癌中的療效。

圖源：clinicaltrials官網(wǎng)

值得注意的是，這將是Rilvegostomig的第11項(xiàng)3期試驗(yàn)，總計(jì)劃入組超過9000名患者，幾乎是羅氏在終止其抗TIGIT單抗Tiragolumab之前所納入的約5000名患者的兩倍。

目前AZ公布的Rilvegostomig 11項(xiàng)3期臨床

信息源：資料[1]

對(duì)于一個(gè)尚未得出令人信服的關(guān)鍵數(shù)據(jù)的靶點(diǎn)而言，AZ的堅(jiān)持顯得格外突出。其推行的大型III期臨床項(xiàng)目，不僅是公司自身的豪賭，也在為整個(gè)TIGIT賽道的未來命運(yùn)押下重注。

01

AZ大力推進(jìn)的信心來源

在TIGIT賽道紛紛潰敗的大背景下，AZ依然堅(jiān)持推進(jìn)Rilvegostomig的臨床開發(fā)，其信心來源于對(duì)這款雙抗分子結(jié)構(gòu)的特殊優(yōu)化。

Rilvegostomig同時(shí)靶向PD-1和TIGIT受體，其設(shè)計(jì)初衷是通過同時(shí)阻斷兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，與PD-1單抗和TIGIT單抗聯(lián)合方案相比，Rilvegostomig可產(chǎn)生更強(qiáng)效的CD8+ T細(xì)胞激活。

最關(guān)鍵的不同在于Rilvegostomig采用了Fc段reduced設(shè)計(jì)。這一設(shè)計(jì)通過消除Fc效應(yīng)功能，增強(qiáng)了雙特異性抗體對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的維持能力，從而鞏固抗腫瘤免疫應(yīng)答。同時(shí)，它還能抑制ADCP、ADCC、CDC等效應(yīng)的發(fā)生，減少促炎細(xì)胞因子分泌及相關(guān)不良反應(yīng)，并降低免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，提升治療安全性。

2025 WCLC大會(huì)上公布的臨床前研究顯示，Fc段reduced設(shè)計(jì)的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced設(shè)計(jì)的Rilvegostomig可引發(fā)更高的IFN-γ表達(dá)水平，且在腫瘤中觀察到應(yīng)答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。這些提示了T細(xì)胞活化增強(qiáng)，印證了Rilvegostomig通過降低Fc效應(yīng)功能，可減少PD-1+/TIGIT+效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭。

而羅氏的Tiragolumab則是一種全人源IgG1-κ抗TIGIT單克隆抗體，其Fc段采用完整IgG1 Fc結(jié)構(gòu)，未進(jìn)行特殊功能化改造。雖然早期聯(lián)合PD-L1抑制劑在2020年ASCO大會(huì)上公布了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，但在后續(xù)多項(xiàng)III期研究中接連失敗，也促使后來者轉(zhuǎn)變研究思路。

另外，在TIGIT賽道仍在堅(jiān)持的，還有Arcus公司與吉利德合作開發(fā)的domvanalimab。Arcus公司同樣采取了Fc段沉默方法，與AZ的Fc段優(yōu)化策略類似，目的是減少Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，專注于阻斷TIGIT信號(hào)通路。

然而，Arcus公司的研發(fā)規(guī)模更為有限，只有三項(xiàng)3期試驗(yàn)在進(jìn)行中，遠(yuǎn)不及AZ的11項(xiàng)3期試驗(yàn)和9000名患者的宏大計(jì)劃。

此外，AZ的雄心不僅僅體現(xiàn)在規(guī)模上，更體現(xiàn)在研發(fā)策略的大膽。公司已經(jīng)啟動(dòng)了Rilvegostomig頭對(duì)頭K藥治療非鱗狀非小細(xì)胞的3期研究，這是一場(chǎng)豪賭，若成功，將徹底改變TIGIT靶點(diǎn)的命運(yùn)。

02

還有哪些玩家？

盡管國際藥企在TIGIT賽道遭遇重重挫折，中國創(chuàng)新藥企并未放棄探索，反而通過差異化布局，為這一靶點(diǎn)帶來了新的可能性。國內(nèi)藥企的研發(fā)策略主要集中在雙特異性抗體和新型聯(lián)合療法上，試圖繞過單一靶點(diǎn)抑制的局限性。

在PD-1/TIGIT雙抗領(lǐng)域，澤璟制藥的ZG005和信達(dá)生物的IBI321已進(jìn)入臨床階段。

ZG005的最高研究進(jìn)度已處于Ⅱ期階段，用于治療肝細(xì)胞癌，并正在開展針對(duì)宮頸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC和小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的1/2期研究。

在2025 ASCO年會(huì)上，澤璟制藥公布了ZG005針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者中的劑量遞增、耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和多隊(duì)列擴(kuò)展的 I/II 期臨床研究（ZG005-001）數(shù)據(jù)及最新進(jìn)展。

從結(jié)果來看，單藥治療二線及以上宮頸癌中，ZG005 20mg/kg Q3W 劑量下確認(rèn) ORR 40.9%、mPFS 超 11 個(gè)月且安全性良好；聯(lián)合化療治療一線宮頸癌20mg/kg 組未確認(rèn) ORR 82.1%及聯(lián)合化療治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌ORR 50%、DCR 91.7%，在多種晚期實(shí)體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤活性與安全性。

信達(dá)生物的IBI321同樣處于臨床開發(fā)階段，作為PD-1/TIGIT雙抗，它有望在多個(gè)瘤種中展示出聯(lián)合阻斷的優(yōu)勢(shì)。

除了PD-1/TIGIT雙抗，國內(nèi)藥企還積極布局更為創(chuàng)新的靶點(diǎn)組合。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)了全球首創(chuàng)針對(duì)全新靶點(diǎn)TIGIT/PVRIG的雙抗SHR-2002，中國Ⅰb/Ⅱ期、澳大利亞Ⅰ期均已啟動(dòng)。準(zhǔn)備聯(lián)合恒瑞 PD-L1 單抗阿得貝利單抗 + 多西他賽，用于經(jīng)免疫及含鉑化療失敗的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌2期研究。

先聲藥業(yè)的PVRIG/TIGIT雙抗SIM0348也已在臨床階段，2022年AACR公布的臨床前數(shù)據(jù)表明，SIM0348能有效促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞和人血液白血病細(xì)胞的殺傷，同時(shí)還能顯著增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ因子，效果優(yōu)于PVRIG單抗和TIGIT單抗聯(lián)用，且與抗PD-L1抗體聯(lián)合顯示出了顯著的聯(lián)用效果。

雖然國內(nèi)藥企在TIGIT領(lǐng)域的布局多樣且充滿創(chuàng)新，但整體研發(fā)進(jìn)度仍處于早期階段。大多數(shù)項(xiàng)目處于I期或II期，能否在后期大規(guī)模臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證療效，還有待時(shí)間檢驗(yàn)。

參考資料

[1]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astra-extends-its-big-pivotal-tigit-plan

DLL3靶點(diǎn)肺癌患者招募

用藥和機(jī)制

針對(duì)DLL3靶點(diǎn)的三特異性抗體

ZG006-002疾病適應(yīng)癥

經(jīng)治晚期小細(xì)胞肺癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及復(fù)合型小細(xì)胞肺癌

ZG006-002簡要入組要求

? 簽署知情同意書時(shí)年齡≥18且≤75周歲：

? 原發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者，既往至少一線含鉑化療及至少1種其它系統(tǒng)治療后（二線治療失?。?fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期小細(xì)胞肺癌的受試者。各線治療期間或治療后需有經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)的疾病進(jìn)展。廣泛期小細(xì)胞肺癌患者既往均需接受過PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；

? 肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者：既往經(jīng)至少一線含鉑治療后不耐受、復(fù)發(fā)或進(jìn)展；

? 提供新鮮活檢或存檔腫瘤組織樣本，用于檢測(cè)DLL3和CD3表達(dá)；

? 根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶；

? 排除聯(lián)合或序貫使用過抗DLL3和抗CD3靶點(diǎn)的藥物。

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