■構(gòu)建藥效學(xué)評價(jià)新體系，提升我國抗結(jié)核新藥研發(fā)水平

結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病的治療療程長、治療成功率低，病死率高，是我國結(jié)核病防治的重大挑戰(zhàn)。新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核新藥開發(fā)迫在眉睫。藥效評價(jià)是創(chuàng)新藥物評價(jià)的核心和關(guān)鍵。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院陸宇教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展“抗結(jié)核新藥研發(fā)評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)體系的建立及應(yīng)用”項(xiàng)目，歷時(shí)15年，圍繞抗結(jié)核藥物藥效學(xué)評價(jià)周期長、缺乏系統(tǒng)性和規(guī)范性等關(guān)鍵問題，構(gòu)建了與國際接軌、國內(nèi)領(lǐng)先的抗結(jié)核藥物臨床前藥效學(xué)評價(jià)技術(shù)體系以及臨床評價(jià)技術(shù)平臺，并應(yīng)用于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗結(jié)核新藥研發(fā)，顯著提高了我國結(jié)核病治療水平。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）從無到有率先構(gòu)建抗結(jié)核新藥篩選與臨床前藥效學(xué)評價(jià)體系，建立了中國唯一的、全面的臨床前抗結(jié)核藥效學(xué)評價(jià)平臺，極大提升了我國抗結(jié)核新藥研發(fā)速度；與全球結(jié)核病藥物研發(fā)聯(lián)盟緊密合作15年，實(shí)現(xiàn)了我國抗結(jié)核新藥研發(fā)的國際接軌；牽頭建立我國抗結(jié)核藥物臨床試驗(yàn)平臺，制定結(jié)核病新藥臨床研究技術(shù)規(guī)范并輻射26家結(jié)核病醫(yī)院，全面提升了我國抗結(jié)核新藥從臨床前到臨床整體研究能力和水平。（2）研發(fā)3款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗耐藥結(jié)核1類新藥，包括首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的抗耐藥結(jié)核新藥舒達(dá)吡啶（WX-081）、已完成Ⅱa期臨床研究的吡法齊明（TBI-166）、已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)的新型噁唑烷酮類化合物（OTB-658），逐步實(shí)現(xiàn)了我國抗結(jié)核新藥由仿制向創(chuàng)制的突破。（3）通過快速篩選與標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，開發(fā)多個(gè)新靶點(diǎn)、新結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核新候選物、新化合物，豐富了我國研發(fā)管線。設(shè)計(jì)合成新型靶向結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的抗結(jié)核新候選藥物，其中苯并噻嗪酮類TZY-5-84具有優(yōu)越的抗耐藥結(jié)核分枝桿菌活性；獲得一系列代謝改善、水溶性提高且體內(nèi)外活性優(yōu)異的苯并噻嗪酮類和吡啶并咪唑類新型化合物；順利開展多項(xiàng)臨床前研究。（4）率先開展貝達(dá)喹啉、氯法齊明等耐藥結(jié)核病藥物全國多中心臨床研究，牽頭制定《耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國專家共識》，規(guī)范了超過20萬名耐藥結(jié)核病患者臨床治療，將我國耐藥結(jié)核病治療成功率由47%提升至67%以上，達(dá)到國際水平。

■創(chuàng)建重要蟲媒傳染病診療關(guān)鍵技術(shù)，提升我國公共衛(wèi)生應(yīng)對能力

登革熱、寨卡病毒病和基孔肯雅熱等蟲媒病毒性傳染病發(fā)病呈快速上升趨勢，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，亟待開展相關(guān)診療技術(shù)研究。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院張復(fù)春教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“登革熱等重要蟲媒傳染病診療關(guān)鍵技術(shù)建立及應(yīng)用”項(xiàng)目，針對登革熱等重要蟲媒傳染病國內(nèi)無早期診斷技術(shù)及特效治療藥物、診療規(guī)范和有效防控策略缺乏、基礎(chǔ)研究薄弱等關(guān)鍵科學(xué)問題開展了研究，取得了一系列創(chuàng)新成果，榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下5個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）建立國內(nèi)首個(gè)蟲媒傳染病臨床數(shù)據(jù)庫，總結(jié)我國登革熱獨(dú)特的臨床特征及重癥救治經(jīng)驗(yàn)，顯著降低病死率。揭示了登革熱的重癥早期預(yù)警指征，率先提出“重癥登革熱”概念并被WHO指南（2009年版）采納；創(chuàng)建了“早期預(yù)警干預(yù)、合理輸注血小板及人血白蛋白、器官支持和中西醫(yī)結(jié)合”的重癥登革熱綜合救治策略；研制“柴石解毒顆?！?，其臨床應(yīng)用顯著改善了患者預(yù)后。（2）建立登革熱實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)平臺，顯著提高了臨床早期診斷能力。在國際上首次從患者尿液中分離出寨卡病毒（GZ01株），證明了尿液中病毒核酸可以作為一個(gè)重要的診斷標(biāo)志物。從患者血清中成功分離得到中國首株基孔肯雅病毒和200余株登革病毒，填補(bǔ)了國內(nèi)空白。（3）創(chuàng)立登革熱快速診斷、病例及時(shí)隔離、防蚊滅蚊“三預(yù)先”綜合蚊媒防控策略，顯著降低了登革熱流行強(qiáng)度。（4）制定全國性登革熱等重要蟲媒傳染病診療規(guī)范。以原創(chuàng)性研究成果及診療關(guān)鍵技術(shù)為依據(jù)，牽頭制定了《登革熱診療指南》《中國登革熱臨床診斷和治療指南》《寨卡病毒病防治中國專家共識》《登革熱診斷（WS216-2018）》和《基孔肯雅熱診斷（WS/T590-2018）》。（5）最早在國內(nèi)建立登革病毒感染小鼠和恒河猴模型，首次制備出同時(shí)針對四種血清型登革病毒和寨卡病毒廣譜中和單抗（2A10G6），在動(dòng)物水平顯示安全保護(hù)，為特異性抗病毒治療奠定了基礎(chǔ)。

■創(chuàng)建肝膽腫瘤腹腔鏡診療技術(shù)體系，提升標(biāo)準(zhǔn)化診療水平

腹腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)具有微創(chuàng)性、對患者傷害程度低、患者早期即可下床活動(dòng)等優(yōu)勢，正逐漸應(yīng)用于肝臟外科各項(xiàng)手術(shù)中。但是，由于肝膽解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，如位置較深，腹腔鏡暴露難度大，且肝臟血供豐富，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)管路眾多，將腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于肝膽腫瘤臨床診療仍有較大困難。為此，山東大學(xué)第二醫(yī)院靳斌教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“肝膽腫瘤腹腔鏡標(biāo)準(zhǔn)化診療技術(shù)體系的建立與推廣應(yīng)用”項(xiàng)目，針對腹腔鏡肝膽手術(shù)的安全性評估、診療效果評估、如何規(guī)范開展等關(guān)鍵科學(xué)問題，進(jìn)行了為期12年的系列研究，取得了一系列科技創(chuàng)新成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下3個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）完成了腹腔鏡肝膽手術(shù)安全性、有效性和術(shù)后并發(fā)癥、快速康復(fù)評價(jià)。①安全性、有效性評估：腹腔鏡手術(shù)在肝左外葉和肝尾狀葉等簡單與復(fù)雜解剖位置皆能夠達(dá)到與開腹手術(shù)相同的安全性與治療效果；腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比能夠提高肝臟惡性腫瘤患者生存時(shí)間；腹腔鏡術(shù)后肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）可有效延長無復(fù)發(fā)生存期。②術(shù)后并發(fā)癥和快速康復(fù)評估：腹腔鏡肝膽手術(shù)與開腹手術(shù)相比術(shù)后并發(fā)癥率無差異，術(shù)后住院天數(shù)顯著縮短。（2）完成了對影響腹腔鏡肝膽手術(shù)診療效果因素的轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。①通過創(chuàng)新腹腔鏡手術(shù)器械研發(fā)，顯著縮短了肝門阻斷時(shí)間，降低了肝臟缺血再灌注損傷；提高了解剖困難部位鏡下視野顯露效率，顯著提高了手術(shù)效率；顯著提高鏡下視野清晰度，減少了手術(shù)煙霧對手術(shù)效率影響；顯著提高術(shù)前穿刺、術(shù)后引流效率，促進(jìn)了圍手術(shù)期快速康復(fù)。②發(fā)現(xiàn)了肝臟再生和缺血再灌注損傷修復(fù)新的作用機(jī)制與干預(yù)靶點(diǎn)。（3）建立了“七步法”模式化標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡肝膽手術(shù)技術(shù)流程。①根據(jù)推廣應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)方案，明確了以手術(shù)位置、腫瘤大小等為主要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的腹腔鏡肝膽手術(shù)適應(yīng)證。②建立了以“擺、戳、露、離、斷、切、止”為主要步驟的“七步法”模式化標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡肝膽手術(shù)操作流程。③制定了以術(shù)前評估、手術(shù)器械選擇、術(shù)中操作和術(shù)后輔助治療為主要內(nèi)容的腹腔鏡肝膽手術(shù)全程管理方案。

■創(chuàng)新超短效麻醉藥物研發(fā)，引領(lǐng)麻醉領(lǐng)域新發(fā)展

以芬太尼為代表的鎮(zhèn)痛藥物、以丙泊酚為代表的鎮(zhèn)靜藥物，是目前臨床最常用的麻醉藥物，但仍與理想麻醉藥物存在一定差距。開發(fā)起效快、不良反應(yīng)小、安全可控、能夠滿足各類手術(shù)的麻醉藥物是一直以來的研究熱點(diǎn)。宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司李莉娥教授帶領(lǐng)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)以臨床問題為導(dǎo)向，歷經(jīng)18年，完成“超短效麻醉藥物研發(fā)及其臨床用藥體系建立和應(yīng)用”研究，取得了系列創(chuàng)新成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目主要?jiǎng)?chuàng)新包括：（1）發(fā)現(xiàn)超短效麻醉鎮(zhèn)痛藥物鹽酸瑞芬太尼，揭示其“丙酸甲酯”結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)發(fā)明了理想的麻醉鎮(zhèn)靜藥物苯磺酸瑞馬唑侖。項(xiàng)目組以鹽酸瑞芬太尼為模板，闡明“丙酸甲酯”代謝位點(diǎn)的功效基團(tuán)，及非特異性脂肪酶代謝的超短效作用機(jī)制。以該機(jī)制為導(dǎo)向，設(shè)計(jì)發(fā)明了理想麻醉鎮(zhèn)靜藥物苯磺酸瑞馬唑侖，獲批1類新藥，打破了國內(nèi)外麻醉鎮(zhèn)靜藥物領(lǐng)域30年無創(chuàng)新藥上市的局面。同時(shí)，項(xiàng)目建立了鹽酸瑞芬太尼和苯磺酸瑞馬唑侖的工業(yè)生產(chǎn)線，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。（2）首次在注冊臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了新藥鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖的超短效特性及其在診療和手術(shù)中的有效性與安全性。項(xiàng)目組在國內(nèi)首次完成新藥鹽酸瑞芬太尼有效性與安全性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，首家獲批全麻誘導(dǎo)和全麻中維持鎮(zhèn)痛適應(yīng)證，填補(bǔ)了國內(nèi)超短效臨床麻醉性鎮(zhèn)痛藥品的空白；在國內(nèi)外首次完成新藥苯磺酸瑞馬唑侖的全面臨床藥理試驗(yàn)，驗(yàn)證了其超短效特性；率先在國內(nèi)完成新藥苯磺酸瑞馬唑侖系列有效性與安全性臨床研究并獲批上市。（3）牽頭建立了鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖在重癥患者及老年、小兒、肝功能受損人群等特殊人群中的用藥體系。通過在ICU開展鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖的注冊臨床試驗(yàn)，完善了重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥體系；揭示了鹽酸瑞芬太尼在老年患者手術(shù)中的獨(dú)特優(yōu)勢，完善了老年患者麻醉鎮(zhèn)痛用藥體系；制定了《小兒日間手術(shù)麻醉指南》，牽頭撰寫了小兒麻醉相關(guān)專家共識；率先探究了鹽酸瑞芬太尼對肝臟的多重保護(hù)作用機(jī)制。

■揭示全氟化合物免疫毒性關(guān)鍵機(jī)制，筑牢生態(tài)環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)防控根基

全氟化合物（PFAS）是一種廣泛存在的新興持久性有機(jī)污染物，具有高度化學(xué)穩(wěn)定性和生物累積性，可在環(huán)境中長期存在，并通過食物鏈和水循環(huán)等途徑在人體內(nèi)富集，對人體健康構(gòu)成潛在威脅。中山大學(xué)董光輝教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“新興持久性有機(jī)污染物全氟化合物免疫毒性及防控策略”項(xiàng)目，圍繞PFAS的安全性評價(jià)和健康危害預(yù)防控制的重要科學(xué)問題，從PFAS暴露背景值、效應(yīng)敏感靶器官、生物標(biāo)志物與預(yù)防控制等方面開展了系統(tǒng)研究，取得了系列創(chuàng)新性成果，榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下3個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）基于全生命周期健康效應(yīng)譜揭示PFAS的敏感免疫效應(yīng)標(biāo)志物，為PFAS健康損傷的精準(zhǔn)防控提供了重要科學(xué)依據(jù)。項(xiàng)目組開展了涵蓋“孕期-兒童期-成年期-老年期”全生命周期的大規(guī)模人群血清PFAS生物監(jiān)測調(diào)查，率先報(bào)道了PFAS暴露對兒童哮喘發(fā)生的影響，揭示免疫系統(tǒng)是PFAS暴露的最敏感靶點(diǎn)之一；并從調(diào)控CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）免疫平衡這一新視角闡明了PFAS暴露與機(jī)體哮喘發(fā)生的因果關(guān)系，明確了嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白和Clara細(xì)胞分泌蛋白16是PFAS免疫損傷的效應(yīng)標(biāo)志物。（2）闡明PFAS免疫毒性的重要作用機(jī)制，為開展PFAS環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)評估和制定管理對策提供了有力支撐。項(xiàng)目組首次報(bào)道了PFAS暴露與哮喘兒童肺功能損傷及Th1/Th2型細(xì)胞因子的關(guān)聯(lián)，并率先從PFAS影響性激素平衡角度闡明了PFAS暴露免疫損傷的性別差異機(jī)制。通過構(gòu)建全氟辛烷磺酸（PFOS）染毒的小鼠模型，項(xiàng)目進(jìn)一步闡明了AIM2信號通路是PFAS暴露機(jī)體免疫啟動(dòng)的重要毒性通路。（3）明確PFAS暴露損傷關(guān)鍵毒性參數(shù)，制定我國人群PFAS暴露健康指導(dǎo)值，為PFAS健康損傷防控提供了重要的理論依據(jù)。項(xiàng)目組通過亞慢性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)構(gòu)建了PFOS和機(jī)體免疫抑制效應(yīng)的劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定了PFOS的兩個(gè)重要毒性參數(shù)，為PFOS安全性評價(jià)和危險(xiǎn)度評估提供了重要的科學(xué)數(shù)據(jù)；明確了中國人群PFAS暴露的基準(zhǔn)劑量，通過構(gòu)建生理藥代動(dòng)力學(xué)模型確定了中國人群PFAS暴露的健康指導(dǎo)值。

（整理：《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》編輯部）