■構建藥效學評價新體系，提升我國抗結核新藥研發(fā)水平

結核病特別是耐藥結核病的治療療程長、治療成功率低，病死率高，是我國結核病防治的重大挑戰(zhàn)。新機制、新結構的抗結核新藥開發(fā)迫在眉睫。藥效評價是創(chuàng)新藥物評價的核心和關鍵。首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院陸宇教授帶領團隊開展“抗結核新藥研發(fā)評價關鍵技術體系的建立及應用”項目，歷時15年，圍繞抗結核藥物藥效學評價周期長、缺乏系統(tǒng)性和規(guī)范性等關鍵問題，構建了與國際接軌、國內領先的抗結核藥物臨床前藥效學評價技術體系以及臨床評價技術平臺，并應用于具有自主知識產權的抗結核新藥研發(fā)，顯著提高了我國結核病治療水平。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下4個方面的關鍵技術創(chuàng)新：（1）從無到有率先構建抗結核新藥篩選與臨床前藥效學評價體系，建立了中國唯一的、全面的臨床前抗結核藥效學評價平臺，極大提升了我國抗結核新藥研發(fā)速度；與全球結核病藥物研發(fā)聯盟緊密合作15年，實現了我國抗結核新藥研發(fā)的國際接軌；牽頭建立我國抗結核藥物臨床試驗平臺，制定結核病新藥臨床研究技術規(guī)范并輻射26家結核病醫(yī)院，全面提升了我國抗結核新藥從臨床前到臨床整體研究能力和水平。（2）研發(fā)3款具有自主知識產權的抗耐藥結核1類新藥，包括首個進入Ⅲ期臨床研究的抗耐藥結核新藥舒達吡啶（WX-081）、已完成Ⅱa期臨床研究的吡法齊明（TBI-166）、已完成Ⅰ期臨床試驗的新型噁唑烷酮類化合物（OTB-658），逐步實現了我國抗結核新藥由仿制向創(chuàng)制的突破。（3）通過快速篩選與標準評價，開發(fā)多個新靶點、新結構的抗結核新候選物、新化合物，豐富了我國研發(fā)管線。設計合成新型靶向結核分枝桿菌細胞壁的抗結核新候選藥物，其中苯并噻嗪酮類TZY-5-84具有優(yōu)越的抗耐藥結核分枝桿菌活性；獲得一系列代謝改善、水溶性提高且體內外活性優(yōu)異的苯并噻嗪酮類和吡啶并咪唑類新型化合物；順利開展多項臨床前研究。（4）率先開展貝達喹啉、氯法齊明等耐藥結核病藥物全國多中心臨床研究，牽頭制定《耐藥肺結核全口服化學治療方案中國專家共識》，規(guī)范了超過20萬名耐藥結核病患者臨床治療，將我國耐藥結核病治療成功率由47%提升至67%以上，達到國際水平。

■創(chuàng)建重要蟲媒傳染病診療關鍵技術，提升我國公共衛(wèi)生應對能力

登革熱、寨卡病毒病和基孔肯雅熱等蟲媒病毒性傳染病發(fā)病呈快速上升趨勢，是全球關注的公共衛(wèi)生問題，亟待開展相關診療技術研究。廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院張復春教授帶領團隊開展了“登革熱等重要蟲媒傳染病診療關鍵技術建立及應用”項目，針對登革熱等重要蟲媒傳染病國內無早期診斷技術及特效治療藥物、診療規(guī)范和有效防控策略缺乏、基礎研究薄弱等關鍵科學問題開展了研究，取得了一系列創(chuàng)新成果，榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下5個方面的關鍵技術創(chuàng)新：（1）建立國內首個蟲媒傳染病臨床數據庫，總結我國登革熱獨特的臨床特征及重癥救治經驗，顯著降低病死率。揭示了登革熱的重癥早期預警指征，率先提出“重癥登革熱”概念并被WHO指南（2009年版）采納；創(chuàng)建了“早期預警干預、合理輸注血小板及人血白蛋白、器官支持和中西醫(yī)結合”的重癥登革熱綜合救治策略；研制“柴石解毒顆粒”，其臨床應用顯著改善了患者預后。（2）建立登革熱實驗室診斷技術平臺，顯著提高了臨床早期診斷能力。在國際上首次從患者尿液中分離出寨卡病毒（GZ01株），證明了尿液中病毒核酸可以作為一個重要的診斷標志物。從患者血清中成功分離得到中國首株基孔肯雅病毒和200余株登革病毒，填補了國內空白。（3）創(chuàng)立登革熱快速診斷、病例及時隔離、防蚊滅蚊“三預先”綜合蚊媒防控策略，顯著降低了登革熱流行強度。（4）制定全國性登革熱等重要蟲媒傳染病診療規(guī)范。以原創(chuàng)性研究成果及診療關鍵技術為依據，牽頭制定了《登革熱診療指南》《中國登革熱臨床診斷和治療指南》《寨卡病毒病防治中國專家共識》《登革熱診斷（WS216-2018）》和《基孔肯雅熱診斷（WS/T590-2018）》。（5）最早在國內建立登革病毒感染小鼠和恒河猴模型，首次制備出同時針對四種血清型登革病毒和寨卡病毒廣譜中和單抗（2A10G6），在動物水平顯示安全保護，為特異性抗病毒治療奠定了基礎。

■創(chuàng)建肝膽腫瘤腹腔鏡診療技術體系，提升標準化診療水平

腹腔鏡手術較傳統(tǒng)手術具有微創(chuàng)性、對患者傷害程度低、患者早期即可下床活動等優(yōu)勢，正逐漸應用于肝臟外科各項手術中。但是，由于肝膽解剖結構的特殊性，如位置較深，腹腔鏡暴露難度大，且肝臟血供豐富，肝實質內管路眾多，將腹腔鏡技術應用于肝膽腫瘤臨床診療仍有較大困難。為此，山東大學第二醫(yī)院靳斌教授帶領團隊開展了“肝膽腫瘤腹腔鏡標準化診療技術體系的建立與推廣應用”項目，針對腹腔鏡肝膽手術的安全性評估、診療效果評估、如何規(guī)范開展等關鍵科學問題，進行了為期12年的系列研究，取得了一系列科技創(chuàng)新成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下3個方面的關鍵技術創(chuàng)新：（1）完成了腹腔鏡肝膽手術安全性、有效性和術后并發(fā)癥、快速康復評價。①安全性、有效性評估：腹腔鏡手術在肝左外葉和肝尾狀葉等簡單與復雜解剖位置皆能夠達到與開腹手術相同的安全性與治療效果；腹腔鏡手術與開腹手術相比能夠提高肝臟惡性腫瘤患者生存時間；腹腔鏡術后肝動脈化療栓塞術（TACE）可有效延長無復發(fā)生存期。②術后并發(fā)癥和快速康復評估：腹腔鏡肝膽手術與開腹手術相比術后并發(fā)癥率無差異，術后住院天數顯著縮短。（2）完成了對影響腹腔鏡肝膽手術診療效果因素的轉化應用研究。①通過創(chuàng)新腹腔鏡手術器械研發(fā)，顯著縮短了肝門阻斷時間，降低了肝臟缺血再灌注損傷；提高了解剖困難部位鏡下視野顯露效率，顯著提高了手術效率；顯著提高鏡下視野清晰度，減少了手術煙霧對手術效率影響；顯著提高術前穿刺、術后引流效率，促進了圍手術期快速康復。②發(fā)現了肝臟再生和缺血再灌注損傷修復新的作用機制與干預靶點。（3）建立了“七步法”模式化標準腹腔鏡肝膽手術技術流程。①根據推廣應用經驗與技術方案，明確了以手術位置、腫瘤大小等為主要評價標準的腹腔鏡肝膽手術適應證。②建立了以“擺、戳、露、離、斷、切、止”為主要步驟的“七步法”模式化標準腹腔鏡肝膽手術操作流程。③制定了以術前評估、手術器械選擇、術中操作和術后輔助治療為主要內容的腹腔鏡肝膽手術全程管理方案。

■創(chuàng)新超短效麻醉藥物研發(fā)，引領麻醉領域新發(fā)展

以芬太尼為代表的鎮(zhèn)痛藥物、以丙泊酚為代表的鎮(zhèn)靜藥物，是目前臨床最常用的麻醉藥物，但仍與理想麻醉藥物存在一定差距。開發(fā)起效快、不良反應小、安全可控、能夠滿足各類手術的麻醉藥物是一直以來的研究熱點。宜昌人福藥業(yè)有限責任公司李莉娥教授帶領項目團隊以臨床問題為導向，歷經18年，完成“超短效麻醉藥物研發(fā)及其臨床用藥體系建立和應用”研究，取得了系列創(chuàng)新成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目主要創(chuàng)新包括：（1）發(fā)現超短效麻醉鎮(zhèn)痛藥物鹽酸瑞芬太尼，揭示其“丙酸甲酯”結構特點，設計發(fā)明了理想的麻醉鎮(zhèn)靜藥物苯磺酸瑞馬唑侖。項目組以鹽酸瑞芬太尼為模板，闡明“丙酸甲酯”代謝位點的功效基團，及非特異性脂肪酶代謝的超短效作用機制。以該機制為導向，設計發(fā)明了理想麻醉鎮(zhèn)靜藥物苯磺酸瑞馬唑侖，獲批1類新藥，打破了國內外麻醉鎮(zhèn)靜藥物領域30年無創(chuàng)新藥上市的局面。同時，項目建立了鹽酸瑞芬太尼和苯磺酸瑞馬唑侖的工業(yè)生產線，達到國際領先水平。（2）首次在注冊臨床試驗中驗證了新藥鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖的超短效特性及其在診療和手術中的有效性與安全性。項目組在國內首次完成新藥鹽酸瑞芬太尼有效性與安全性Ⅱ期臨床試驗，首家獲批全麻誘導和全麻中維持鎮(zhèn)痛適應證，填補了國內超短效臨床麻醉性鎮(zhèn)痛藥品的空白；在國內外首次完成新藥苯磺酸瑞馬唑侖的全面臨床藥理試驗，驗證了其超短效特性；率先在國內完成新藥苯磺酸瑞馬唑侖系列有效性與安全性臨床研究并獲批上市。（3）牽頭建立了鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖在重癥患者及老年、小兒、肝功能受損人群等特殊人群中的用藥體系。通過在ICU開展鹽酸瑞芬太尼及苯磺酸瑞馬唑侖的注冊臨床試驗，完善了重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜用藥體系；揭示了鹽酸瑞芬太尼在老年患者手術中的獨特優(yōu)勢，完善了老年患者麻醉鎮(zhèn)痛用藥體系；制定了《小兒日間手術麻醉指南》，牽頭撰寫了小兒麻醉相關專家共識；率先探究了鹽酸瑞芬太尼對肝臟的多重保護作用機制。

■揭示全氟化合物免疫毒性關鍵機制，筑牢生態(tài)環(huán)境健康風險防控根基

全氟化合物（PFAS）是一種廣泛存在的新興持久性有機污染物，具有高度化學穩(wěn)定性和生物累積性，可在環(huán)境中長期存在，并通過食物鏈和水循環(huán)等途徑在人體內富集，對人體健康構成潛在威脅。中山大學董光輝教授帶領團隊開展了“新興持久性有機污染物全氟化合物免疫毒性及防控策略”項目，圍繞PFAS的安全性評價和健康危害預防控制的重要科學問題，從PFAS暴露背景值、效應敏感靶器官、生物標志物與預防控制等方面開展了系統(tǒng)研究，取得了系列創(chuàng)新性成果，榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下3個方面的關鍵技術創(chuàng)新：（1）基于全生命周期健康效應譜揭示PFAS的敏感免疫效應標志物，為PFAS健康損傷的精準防控提供了重要科學依據。項目組開展了涵蓋“孕期-兒童期-成年期-老年期”全生命周期的大規(guī)模人群血清PFAS生物監(jiān)測調查，率先報道了PFAS暴露對兒童哮喘發(fā)生的影響，揭示免疫系統(tǒng)是PFAS暴露的最敏感靶點之一；并從調控CD4+T細胞介導的輔助性T細胞1/輔助性T細胞2（Th1/Th2）免疫平衡這一新視角闡明了PFAS暴露與機體哮喘發(fā)生的因果關系，明確了嗜酸性粒細胞陽離子蛋白和Clara細胞分泌蛋白16是PFAS免疫損傷的效應標志物。（2）闡明PFAS免疫毒性的重要作用機制，為開展PFAS環(huán)境暴露風險評估和制定管理對策提供了有力支撐。項目組首次報道了PFAS暴露與哮喘兒童肺功能損傷及Th1/Th2型細胞因子的關聯，并率先從PFAS影響性激素平衡角度闡明了PFAS暴露免疫損傷的性別差異機制。通過構建全氟辛烷磺酸（PFOS）染毒的小鼠模型，項目進一步闡明了AIM2信號通路是PFAS暴露機體免疫啟動的重要毒性通路。（3）明確PFAS暴露損傷關鍵毒性參數，制定我國人群PFAS暴露健康指導值，為PFAS健康損傷防控提供了重要的理論依據。項目組通過亞慢性毒理學實驗構建了PFOS和機體免疫抑制效應的劑量-反應關系，確定了PFOS的兩個重要毒性參數，為PFOS安全性評價和危險度評估提供了重要的科學數據；明確了中國人群PFAS暴露的基準劑量，通過構建生理藥代動力學模型確定了中國人群PFAS暴露的健康指導值。

（整理：《中華醫(yī)學信息導報》編輯部）