■產(chǎn)學(xué)研協(xié)同，創(chuàng)新研發(fā)腦卒中鏡像康復(fù)機(jī)器人

腦卒中發(fā)病率、致殘率居高不下，給個(gè)人、家庭、社會(huì)發(fā)展帶來巨大負(fù)擔(dān)。康復(fù)機(jī)器等新型康復(fù)干預(yù)手段可實(shí)現(xiàn)科學(xué)有效的康復(fù)訓(xùn)練，能夠顯著改善其康復(fù)效果，提升日常生活能力和生活質(zhì)量。南京醫(yī)科大學(xué)李建清教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“腦卒中鏡像康復(fù)機(jī)器人關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及其應(yīng)用”，通過產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新，在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)意圖識別、功能電刺激、鏡像康復(fù)訓(xùn)練等技術(shù)上取得了突破，全面提升了我國康復(fù)機(jī)器人整體創(chuàng)新水平與自主研發(fā)能力，榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目主要?jiǎng)?chuàng)新包括：（1）提出了融合生理和行為特征的運(yùn)動(dòng)意圖識別與自主神經(jīng)活性測量新方法。針對現(xiàn)有康復(fù)機(jī)器人對受試者主動(dòng)意圖識別精度不高、缺少自主神經(jīng)活性測量等問題，項(xiàng)目組研制了融合慣性測量單元和肌電的肢體動(dòng)作捕捉系統(tǒng)，拓寬了康復(fù)機(jī)器人感知通道；構(gòu)建了基于特征提取的多視圖肌電和虛擬手勢對抗網(wǎng)絡(luò)的肌電手勢識別方法，識別率提升至90%以上。研發(fā)了可穿戴高頻心電采集裝備，將傳統(tǒng)心電應(yīng)用拓展至kHz頻段，實(shí)現(xiàn)了交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的實(shí)時(shí)檢測，為自適應(yīng)控制的多模態(tài)康復(fù)訓(xùn)練技術(shù)奠定基礎(chǔ)。（2）突破了柔索牽引的混合驅(qū)動(dòng)、鏡像康復(fù)訓(xùn)練柔順控制新技術(shù)。針對康復(fù)機(jī)器人力矩密度低、柔順控制不足等問題，項(xiàng)目組研制了多種不同類型的磁流變執(zhí)行器，并在此基礎(chǔ)上提出了基于磁流變執(zhí)行器+電機(jī)的混合驅(qū)動(dòng)技術(shù)和多張力協(xié)同參數(shù)化設(shè)計(jì)與拓?fù)鋬?yōu)化方法，提升了康復(fù)機(jī)器人人-機(jī)交互的柔順性。針對現(xiàn)有康復(fù)機(jī)器人患者體驗(yàn)感差的現(xiàn)狀，項(xiàng)目組構(gòu)建了基于非線性振蕩器的動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)基元算法，實(shí)現(xiàn)了鏡像軌跡在線動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)調(diào)整，提高了患者康復(fù)訓(xùn)練的舒適度與主動(dòng)參與康復(fù)訓(xùn)練意愿。（3）探索出鏡像控制的功能電刺激新途徑。針對生物反饋時(shí)延長、訓(xùn)練模式有限等問題，項(xiàng)目組突破了超低時(shí)延的閉環(huán)功能電刺激技術(shù)，鏡像訓(xùn)練延遲時(shí)間低于200ms，率先取得了醫(yī)療器械注冊證并應(yīng)用于臨床；提出了功能電刺激和機(jī)器人助力智能組合訓(xùn)練新方法，填補(bǔ)了國內(nèi)功能電刺激與康復(fù)機(jī)器人組合康復(fù)訓(xùn)練設(shè)備的空白。（4）研發(fā)出智能化的腦卒中鏡像康復(fù)機(jī)器人。針對傳統(tǒng)康復(fù)機(jī)器人訓(xùn)練模式單一、主動(dòng)參與度低、缺乏靈活智能的個(gè)體化康復(fù)干預(yù)等問題，項(xiàng)目組研發(fā)了柔索混合驅(qū)動(dòng)上肢康復(fù)機(jī)器人、桌面式上肢康復(fù)機(jī)器人、四自由度下肢康復(fù)機(jī)器人、步行減重下肢外骨骼機(jī)器人，推動(dòng)了國產(chǎn)醫(yī)療裝備關(guān)鍵技術(shù)的自主創(chuàng)新和進(jìn)口替代。

項(xiàng)目組聯(lián)合高校、醫(yī)院、企業(yè)在康復(fù)機(jī)器人（設(shè)備）領(lǐng)域不斷開拓創(chuàng)新，已在行為康復(fù)、精神康復(fù)等方面取得一系列成果。未來項(xiàng)目組將聚焦具身智能康復(fù)機(jī)器人（設(shè)備）技術(shù)，通過產(chǎn)學(xué)研醫(yī)檢金等合作，研發(fā)出更加便攜、舒適、低廉、安全的康復(fù)機(jī)器人（設(shè)備），造福廣大患者。

■創(chuàng)新膜受體激活新機(jī)制與干預(yù)策略，助力心血管疾病診療突破

心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)。心血管膜受體過度激活是心血管病的關(guān)鍵致病機(jī)制，盡管靶向心血管膜受體藥物在臨床中取得了重要療效，但仍普遍面臨“療效不足、個(gè)體差異大、不良反應(yīng)多”三大困境，其根本原因在于對同一受體如何差異性響應(yīng)生理和病理信號并執(zhí)行不同功能的機(jī)制認(rèn)識不清。為解決這一關(guān)鍵科學(xué)問題，北京大學(xué)第三醫(yī)院李子健教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“膜受體在心血管疾病中的新機(jī)制和理論及其干預(yù)策略”研究，提出創(chuàng)新性的膜受體激活模式，闡明膜受體在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)一系列新的心血管病干預(yù)策略，榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組取得以下創(chuàng)新性成果：（1）系統(tǒng)提出了膜受體啟動(dòng)不同病理生理效應(yīng)的五種新激活模式（偏向激活、轉(zhuǎn)位激活、細(xì)胞內(nèi)激活、聚化激活和雙相激活），這如同破譯了膜受體的“作戰(zhàn)密碼”，為理解其在心血管疾病中的復(fù)雜行為提供了理論框架，尤其為開發(fā)高選擇性、低不良反應(yīng)的精準(zhǔn)藥物指明了方向。進(jìn)一步提出膜受體“內(nèi)吞激活”新概念，打破經(jīng)典理論認(rèn)為膜受體內(nèi)吞是受體減敏的認(rèn)識，揭示了受體內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)依然能持續(xù)發(fā)出致病或保護(hù)信號的新理論，為干預(yù)策略開辟了全新的時(shí)空維度。（2）基于新理論，團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)解析了膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在心衰、纖維化、心臟肥厚等關(guān)鍵病理過程的新機(jī)制：①發(fā)現(xiàn)了膜受體β-腎上腺素受體（β-AR）新的效應(yīng)蛋白HIP-55通過介導(dǎo)的膜受體內(nèi)吞激活產(chǎn)生心臟保護(hù)作用；②膜受體通過效應(yīng)蛋白β-arrestin偏向激活Hippo/YAP通路促進(jìn)心臟纖維化；③膜受體β-AR通過轉(zhuǎn)位激活表皮生長因子受體（EGFR）促進(jìn)心臟肥厚。（3）基于上述理論機(jī)制突破，項(xiàng)目組提出一系列從分子到材料的多元化轉(zhuǎn)化方案：①新型膜受體偏向激動(dòng)劑去甲烏藥堿的心臟血管雙重保護(hù)作用；②靶向膜受體內(nèi)吞激活關(guān)鍵效應(yīng)分子HIP-55的心臟保護(hù)功能；③細(xì)胞因子GDF15抑制β-AR轉(zhuǎn)位激活EGFR改善心臟重塑。

該研究不僅深化了對心血管疾病病理機(jī)制的理解，更為突破現(xiàn)有藥物療效瓶頸提供了從理論、靶點(diǎn)到策略的完整解決方案，對推動(dòng)心血管疾病邁向精準(zhǔn)診療時(shí)代具有重要的指導(dǎo)意義。

■聚焦表觀遺傳調(diào)控因子機(jī)制研究，為重大疾病精準(zhǔn)診療提供新策略

重大疾病的發(fā)生發(fā)展、治療效果和預(yù)后等不僅與分子遺傳學(xué)有關(guān)，還與表觀遺傳調(diào)控密不可分，涉及多種類的調(diào)控因子，如甲基化調(diào)控子、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和RNA結(jié)合蛋白（RBP）等。此外，這些表觀調(diào)控因子還會(huì)通過調(diào)控靶基因進(jìn)而導(dǎo)致疾病相關(guān)的分子遺傳改變，在疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)徐娟教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“重大疾病表觀遺傳調(diào)控因子識別與功能分析研究”項(xiàng)目，通過整合高通量多組學(xué)數(shù)據(jù)，從生物信息學(xué)學(xué)科的角度創(chuàng)新地開發(fā)重大疾病表觀遺傳調(diào)控因子智能優(yōu)選計(jì)算方法，進(jìn)而與生物分子實(shí)驗(yàn)深度融合證實(shí)其參與的功能通路，并搭建重大疾病表觀遺傳調(diào)控因子識別和功能分析于一體的大數(shù)據(jù)在線分析平臺。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）開發(fā)了ImmLnc、MERIT及ceRNA互作識別等系列生物信息學(xué)方法，涉及l(fā)ncRNA相關(guān)的癌癥免疫調(diào)控、競爭互作、與RBP的互作，以及RBP參與的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)和RNA甲基化修飾調(diào)控5種不同的調(diào)控方式，來計(jì)算優(yōu)選惡性腫瘤關(guān)鍵表觀調(diào)控因子，為臨床腫瘤早期診斷標(biāo)記的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。（2）系統(tǒng)刻畫了重大疾病中表觀調(diào)控因子的異常表達(dá)模式，以及通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和功能互作等多組學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算解析其特異性表達(dá)的上游調(diào)控機(jī)制，從拷貝數(shù)變化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常角度解讀表達(dá)失調(diào)機(jī)制。（3）生物信息學(xué)計(jì)算分析與分子生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證深度交叉融合，發(fā)現(xiàn)lncRNAMIR22HG為潛在的抑癌基因、RBPEIF2S2為致癌基因，并在中國癌癥患者中得到了驗(yàn)證，它們不僅參與腫瘤細(xì)胞生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，還參與癌癥免疫調(diào)控，具有與程序性死亡受體配體1（PD-L1）組合治療的潛力。（4）開發(fā)了3個(gè)多組學(xué)數(shù)據(jù)融合的重大疾病表觀遺傳因子的優(yōu)化和功能分析一體化平臺，LncSpA、ImmLnc和MERIT，便于研究者解讀lncRNA的空間表達(dá)模式、分析參與腫瘤免疫調(diào)控的lncRNA、識別遺傳變異擾動(dòng)的關(guān)鍵RBP等，加深對重大疾病致病分子機(jī)制的理解，為臨床診療研究提供了新視角及思路。

■創(chuàng)建個(gè)體化預(yù)防治療“中國方案”，助力血友病患兒實(shí)現(xiàn)“健康生活”

血友病是遺傳性凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺陷引起凝血功能障礙導(dǎo)致的出血性疾病，主要表現(xiàn)為致殘性的反復(fù)發(fā)作關(guān)節(jié)和（或）肌肉出血及致死性顱內(nèi)出血。預(yù)防治療通過定期輸注凝血因子，可有效控制出血。國際通用的“標(biāo)準(zhǔn)”預(yù)防治療方案凝血因子消耗巨大，如何在現(xiàn)有條件下開展好預(yù)防治療則是亟待解決的“難點(diǎn)”。為了讓中國患兒治得起、治得好，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院吳潤暉教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展了“兒童血友病個(gè)體化預(yù)防治療‘中國方案’的建立及臨床應(yīng)用”項(xiàng)目，用近20年的時(shí)間不斷探索和創(chuàng)新，建立了符合中國國情的兒童血友病預(yù)防治療“中國方案”，榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新：（1）探索“小劑量治療方案”，解決中國兒童血友病治療可及性的難題。2005年起，用比國際方案節(jié)約3/4費(fèi)用的小劑量方案，讓中國血友病患兒治得起，并達(dá)到較前減少80%出血的效果。成果獲得國內(nèi)外指南的認(rèn)可、推薦在發(fā)展中國家使用。（2）提出“個(gè)性化治療理念”，突破小劑量無法阻斷關(guān)節(jié)病變進(jìn)展的困境?；谂R床癥狀個(gè)體化調(diào)整治療，不增加總治療費(fèi)用，進(jìn)一步減少關(guān)節(jié)出血次數(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了中國血友病治療理念與國際并軌。（3）完善和研發(fā)“本土化評估工具”，助力血友病個(gè)體化方案制定。①完成兒童血友病預(yù)防治療評價(jià)系列量表制定；②創(chuàng)新性提出“綜合評價(jià)體系”并建立評分系統(tǒng)；③首創(chuàng)中國兒童血友病群體藥代動(dòng)力學(xué)模型并自主研發(fā)個(gè)體化給藥軟件。（4）開展系列關(guān)鍵性臨床研究，成功創(chuàng)建兒童血友病治療“中國方案”。①2015—2017年的CHIPS研究：通過雙中心、前瞻性升階梯個(gè)體化預(yù)防治療，證實(shí)個(gè)體化治療效果，奠定“中國方案”的基礎(chǔ)；②2018—2021年的首都臨床特色應(yīng)用研究重點(diǎn)項(xiàng)目：在CHIPS研究基礎(chǔ)上，通過單中心、前瞻性研究，完成“中國方案”的建立及驗(yàn)證，研究結(jié)果較德國同期同類研究達(dá)到了“增效減負(fù)”效果；③2021年開始的LEAPS研究：通過多中心、前瞻性、推廣性研究，證實(shí)臨床效果、推廣“中國方案”。

■優(yōu)化移植關(guān)鍵技術(shù)，顯著提升我國兒童骨髓衰竭診療水平

骨髓衰竭（BMF）是一類罕見的非惡性血液病，主要包括先天性BMF和后天獲得性再生障礙性貧血。兩者從臨床表型常難以區(qū)分，需要借助基因檢測獲得明確診斷。異基因造血干細(xì)胞移植是BMF的主要治療方法，但移植時(shí)機(jī)、供者選擇和預(yù)處理方案等尚無定論，尤其對替代供者和先天性BMF移植方面更缺乏循證依據(jù)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心陳靜教授帶領(lǐng)項(xiàng)目組開展“兒童骨髓衰竭精準(zhǔn)診療和造血干細(xì)胞移植技術(shù)優(yōu)化及推廣”研究，經(jīng)過20年的探索，優(yōu)化了造血干細(xì)胞移植關(guān)鍵技術(shù)，創(chuàng)建了基于國情的兒童BMF精準(zhǔn)診斷平臺，探究了BMF病理機(jī)制并促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組取得以下創(chuàng)新性成果：（1）優(yōu)化造血干細(xì)胞移植關(guān)鍵技術(shù)，顯著提高了兒童BMF移植療效。通過基于疾病和移植供者特性的分層預(yù)處理方案、患者抗供者人類白細(xì)胞抗原（HLA）抗體的干預(yù)、植入率的監(jiān)測和早期干預(yù)、EB病毒的預(yù)防和搶先治療以及活動(dòng)性感染下的挽救移植等措施，顯著提高了植入率，減少了移植并發(fā)癥，拓寬了供者來源，使得兒童先天性BMF的移植生存率達(dá)95%，獲得性再生障礙性貧血替代供者移植生存率達(dá)88.1%，與同胞相合供者相媲美，療效領(lǐng)先于國際。2014年據(jù)此率先全球發(fā)布了非親緣供者移植作為兒童重型獲得性再生障礙性貧血一線治療的專家共識。（2）創(chuàng)建基于國情的BMF精準(zhǔn)診斷平臺，極大提高了早期精準(zhǔn)診療水平。綜合考慮診斷精準(zhǔn)度和性價(jià)比，率先建立了適合我國國情的基于高通量測序技術(shù)的先天性BMF分子精準(zhǔn)診斷體系；創(chuàng)建了不依賴于染色體斷裂試驗(yàn)的范科尼貧血基因診斷和功能研究一體化平臺；首次在大規(guī)模樣本中明確了中國范科尼貧血的致病基因譜和變異譜，提出了FANCA基因大缺失在中國范科尼貧血診斷中的重要意義。（3）探究BMF病理機(jī)制，促進(jìn)了臨床轉(zhuǎn)化。創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸通過NFAT1通路調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群分化從而糾正再生障礙性貧血小鼠的BMF，目前正在開展臨床轉(zhuǎn)化研究；首次揭示HLA抗體通過破壞骨髓免疫豁免微環(huán)境影響B(tài)MF的移植療效；率先闡明了DNMT3A基因啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化修飾與兒童BMF密切相關(guān)。

（整理：《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》編輯部）