■優(yōu)化移植技術與精準診療體系 顯著提升兒童骨髓衰竭診療水平

骨髓衰竭是一類罕見的非惡性血液病，主要包括先天性骨髓衰竭和后天獲得性再生障礙性貧血。兩者的臨床表型常難以區(qū)分，需要借助基因檢測獲得明確診斷。異基因造血干細胞移植是骨髓衰竭的主要治療方法，但移植時機、供者選擇和預處理方案等尚無定論，尤其對替代供者和先天性骨髓衰竭移植方面更缺乏循證依據。上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心陳靜教授帶領項目組開展“兒童骨髓衰竭精準診療和造血干細胞移植技術優(yōu)化及推廣”研究，經過20年的探索，取得了系列成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組取得以下創(chuàng)新性成果。（1）優(yōu)化造血干細胞移植關鍵技術，顯著提高了兒童骨髓衰竭移植療效，通過基于疾病和移植供者特性的分層預處理方案、患者抗供者人類白細胞抗原（HLA）抗體的干預、植入率的監(jiān)測和早期干預、EB病毒的預防和搶先治療以及活動性感染下的挽救移植等措施，顯著提高了植入率、減少了移植并發(fā)癥、拓寬了供者來源。項目使得兒童先天性骨髓衰竭的移植生存率達95%，獲得性再生障礙性貧血替代供者移植生存率達88.1%，與同胞相合供者相媲美，療效領先于國際，并發(fā)布了相關專家共識。（2）創(chuàng)建了基于國情的骨髓衰竭精準診斷平臺，極大提高了早期精準診療水平，率先建立了適合我國國情的基于高通量測序技術的先天性骨髓衰竭分子精準診斷體系；創(chuàng)建了不依賴于染色體斷裂試驗的范可尼貧血基因診斷和功能研究一體化平臺；首次在大規(guī)模樣本中明確了中國范可尼貧血的致病基因譜和變異譜，提出了FANCA基因大缺失在中國范可尼貧血診斷中的重要意義。（3）探究骨髓衰竭病理機制，促進臨床轉化：創(chuàng)新性發(fā)現全反式維甲酸通過NFAT1通路調節(jié)Th細胞亞群分化從而糾正再生障礙性貧血小鼠的骨髓衰竭；首次揭示HLA抗體通過破壞骨髓免疫豁免微環(huán)境影響骨髓衰竭的移植療效；率先闡明了DNMT3A基因啟動子區(qū)異常甲基化修飾與兒童骨髓衰竭密切相關。

項目組表示，未來，亟待在兩個方面實現突破。一方面，需開展多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究，彌補單中心回顧性研究證據不足的短板，為臨床決策提供更可靠依據；另一方面，應重視移植后兒童長期生存質量，加強放化療后遠期隨訪，推廣延續(xù)性醫(yī)療服務，并建立兒童與成人科室多學科協作機制，全方位護航患兒生長發(fā)育與健康。

■人工智能與醫(yī)學影像的全新融合 助力重大疾病的精準診治

惡性腫瘤、神經系統(tǒng)疾病、傳染性疾病等重大疾病嚴重威脅著人類的健康。醫(yī)學影像作為臨床診斷的重要依據，其信息的可量化、圖像的可視化以及數據的易獲取等優(yōu)勢日益凸顯。然而，如何將醫(yī)學影像信息與基因、病理、臨床信息等多源數據融合，以實現精準診治，是現代醫(yī)學面臨的關鍵挑戰(zhàn)。在此背景下，中南大學湘雅醫(yī)院廖偉華教授帶領團隊開展了“基于人工智能影像的重大疾病診療新體系創(chuàng)建及臨床應用”項目，為完善重大疾病診療體系提供依據和策略。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下方面的關鍵技術創(chuàng)新。（1）創(chuàng)新性地將人工智能技術應用于惡性腫瘤醫(yī)學影像、病理、分子特征一體化識別。開發(fā)了可自動評估腫瘤負荷、無創(chuàng)識別腫瘤基因型及治療預判和監(jiān)測的深度學習模型，建立了基于醫(yī)學影像和人工智能技術的惡性腫瘤分子診斷新技術，為腫瘤全病程管理等提供更精準、更全面的信息，促進了腫瘤診療體系的改進，奠定了基于醫(yī)學影像和人工智能技術的惡性腫瘤分子診斷新方向。（2）創(chuàng)造性地基于動物模型影像數據和跨物種遷移學習建立了缺血性腦卒中預測模型及干預措施。利用動物模型實驗的可控制性及可獲取病理組織等優(yōu)勢，突破以往醫(yī)學影像人工智能研究僅利用人體影像的局限，提高了模型指導缺血性腦卒中治療措施選擇的效能；率先運用多任務特征選擇和多核學習方法基于功能MRI影像數據構建模型，實現了神經退行性疾病的早期精準診斷、進展預測等。（3）運用遷移學習構建新型冠狀病毒感染人工智能診斷模型，創(chuàng)新性地整合診斷模型、病情評估模型、轉歸預測模型，構建了全自動診療流程。實現了新型冠狀病毒感染患者的快速識別和分流，為醫(yī)療機構進行精準防控提供了技術支撐。

項目組表示，項目成果已在全國多家醫(yī)院推廣應用，覆蓋了腦腫瘤、阿爾茨海默病等多種重大疾病，極大地提高了診斷準確性和醫(yī)療效率。目前，項目仍存在數據來源局限、臨床應用泛化性不足、模型可解釋性有待提高等問題。未來，項目組將致力于擴大數據收集范圍，優(yōu)化模型性能，進一步推動研究成果在更多醫(yī)療機構落地，為患者提供更加精準、高效的醫(yī)療服務。

■破解青少年抑郁焦慮困局 構建中國兒童青少年健康發(fā)展策略

兒童青少年的精神心理健康問題種類繁多，主要包括起病于兒童時期的神經發(fā)育障礙，還包括兒童青少年時期表現出的抑郁、焦慮等情緒問題，以及其他起病于兒童青少年時期的行為問題。上述問題嚴重影響了兒童的正常發(fā)展，為家庭和社會造成巨大負擔。首都醫(yī)科大學鄭毅教授帶領團隊圍繞“中國兒童青少年精神障礙現狀及影響因素研究”開展系列研究，取得了重要成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目的主要創(chuàng)新內容包括以下方面。（1）研究立足于兒童青少年精神心理健康問題，首次在全國范圍開展兒童青少年精神障礙流行病學調查，填補了我國兒童青少年精神障礙患病率空白；通過篩查階段-核查階段-臨床評估階段/隊列研究階段，采用現代流行病學研究方法結合標準化癥狀檢查、認知與行為心理學和社會學評估工具，探討我國兒童青少年精神障礙（包括兒童精神分裂癥、兒童心境障礙、注意缺陷多動障礙、抽動障礙、情緒障礙、孤獨癥、對立違抗障礙及品行障礙等）流行病學特征；同時根據前瞻性隊列研究的方法，探討兒童青少年精神障礙發(fā)生的危險因素和規(guī)律，從而掌握我國各類兒童青少年精神障礙的流行強度、疾病負擔、社會心理環(huán)境危險因素，以及精神衛(wèi)生服務需求和利用現況，并進一步構建了中國兒童青少年健康發(fā)展策略。（2）研究基于兒童精神心理健康調查結果，進一步分析了特殊人群及特殊時期對兒童精神心理健康的影響。首先，率先在我國進行大規(guī)模農村留守兒童心理健康狀況流行病學調查，為制定全方位、立體化、切實可行的干預措施提供數據支持。其次，兒童青少年由于其認知及社會功能均未發(fā)育成熟，更容易受到特殊時期重大事件的影響。因而，開展中國青少年抑郁焦慮情況及相關因素研究，對青少年抑郁焦慮進行及時篩查和適當干預，可以減少患病風險，同時為研究特殊時期對兒童心理健康的影響積累了重要資料。（3）研究聚焦難點疾病，針對兒童精神分裂癥和注意缺陷多動障礙，深入分析其內在腦功能機制，并嘗試結合新型技術促進臨床診斷及干預。對于兒童精神分裂癥，率先探索遺傳與環(huán)境因素的交互作用對兒童精神分裂癥的致病風險，初步建立了一套客觀、可量化、簡便易行的多維度兒童精神分裂癥的預警體系；對于注意缺陷多動障礙，開展臨床輔助診斷技術研究，研制了一套基于國際精神障礙通用診斷標準（DSM-5）的可穿戴注意缺陷多動障礙輔助診斷套件，覆蓋10種行為檢測場景。目前，已在160多例臨床樣本中進行臨床診斷參考價值驗證，為實現其客觀量化評估和臨床輔助診斷提供技術手段。

項目組表示，該項目研究在方法、特殊群體研究及臨床轉化等方面仍需進一步深入探索。

■聚焦高分辨率銅同位素的創(chuàng)新研發(fā) 突破我國醫(yī)用核素瓶頸

在核醫(yī)學的發(fā)展中，核素是關鍵。在早期，18F、11C、99mTc、125/131I占醫(yī)用核素供應的95%以上，難以匹配不同生物半衰期藥物。國際原子能機構推薦了3種可稱為新興正電子發(fā)射計算機體層成像（PET）核素，即“下一代核素”的醫(yī)用核素，即銅-64（64Cu）、碘-124（124I）和鋯-89（89Zr）。其中64Cu是人體必需元素銅的同位素之一，具有適合半衰期、良好的核素性能與藥物標記性能。然而，我國在64Cu核素制備及臨床轉化方面起步較晚，2012年前幾乎無臨床應用。為此，北京大學腫瘤醫(yī)院楊志教授帶領團隊開展了“高分辨率銅同位素臨床正電子斷層成像揭示腫瘤微轉移”項目，取得一系列創(chuàng)新成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下關鍵技術創(chuàng)新。（1）以臨床轉化為目標，構建可在線監(jiān)測的固體靶電鍍裝置，生產獲得高產額、高化學純度、高核純度、極限比活度的64Cu（5.6 GBq/μmol，3.7 MBq/μL），為核素的科學/臨床研究提供物質保證；通過性能測試證實64Cu在臨床正電子顯像設備中的適配性極高。（2）實現100余種分子的64Cu放射性標記及生物醫(yī)學應用概念驗證，從源頭上實現了對單克隆抗體的同位素定點修飾；建立了以細胞間黏附分子-1（ICAM-1）為靶點早期精確預測放療遠隔效應的PET定量顯像方法及有效抑制原位腫瘤及微小轉移的放療聯合治療手段；以顆粒酶B（GrzmB）等為創(chuàng)新靶點，PET顯像可以在體可視化T細胞在腫瘤內的效應功能，有望實現包括免疫檢查點阻斷、嵌合抗原受體T細胞療法在內的多種免疫治療手段的療效早期精準預測。（3）發(fā)起Anti-HER2免疫腫瘤64Cu-NOTA-Trastuzumab探針的全球首例PET顯像臨床轉化；率先開展前列腺癌表面膜抗原PSMA為靶點的64Cu-PSMA-BCH探針首次臨床研究，這一新型核素探針能夠清晰顯示腫瘤微小轉移病灶，為延遲顯像及融合超聲指導靶向穿刺提供新方案。

項目組表示，目前已牽頭制定了《中國固體靶放射性核素制備與應用共識》、建立了健全的核素生產和臨床轉化平臺、舉辦了相關培訓班及學術研討會；但研究仍存在一定的局限性，如64Cu核素探針的PET顯像、核素理化性質研究不足，64Cu核素生產工藝推廣及臨床推廣不足等，未來還將進一步深入研究。

（整理：《中華醫(yī)學信息導報》編輯部）