設(shè)置星標★關(guān)注，從此你的世界多點科學~

當你眼看著自己年邁的父親因癡呆癥而慢慢失去對你的記憶，而你不久前接受的基因檢測又顯示你罹患阿爾茨海默病的風險遠高于常人。

心頭除了傷感，是否還有焦慮，以及想要尋找其中答案的諸多疑問——

有沒有能檢測疾病早期跡象的方法？哪種檢測法最有效，值得嘗試？

如果測出來了異常，我有勇氣承受這種似有病來病未來的焦慮嗎？我能否實施某些干預(yù)措施來遏制不好的趨勢？

如果未來發(fā)病了，有沒有什么切實有效的治療手段？市面上所謂的單抗療法，究竟發(fā)展到什么水平了？

另外，《柳葉刀》提出的延緩癡呆的生活干預(yù)方式又具備多少科學性？

有這樣一位攜帶著阿爾茨海默病高風險基因和家族病史的科學記者，親自調(diào)研過上述問題，搜尋了大量文獻，也采訪了多位專家學者。如今，他撰文講述了自己的發(fā)現(xiàn)、思考與感悟。

他的文章提供了當下阿爾茨海默病科學報道中極為少見的視角。

多年前，我的父親也走入了他的兄長與母親曾經(jīng)歷的階段，成為阿爾茨海默病患者。個性慢慢消逝，如今75歲，認知衰退越發(fā)加速。他已認不出自己孫女了，幾乎終日處于困惑茫然、思維混亂的狀態(tài)，不再有生活自理能力。

我努力接受現(xiàn)實，照料父親，同時越發(fā)渴望從這段家族病史中找出更多之于我的意義。我今年43歲，正處在大腦內(nèi)有錯誤折疊蛋白開始積聚、阿爾茨海默病病理開始發(fā)展的年紀。

我當然想清楚了解自己的患病風險，以及如果可能的話，該做些什么來應(yīng)對危險。

比如，通過基因檢測了解阿爾茨海默病的遺傳風險，是明智之舉嗎？通過改善飲食和運動等關(guān)鍵生活方式來“預(yù)防”阿爾茨海默病，這種日益流行的觀念又是否有理？

全球約有5500萬人罹患癡呆癥，其中阿爾茨海默病是最常見類型；到2030年，此數(shù)字預(yù)計將升至7800萬。

無可否認，相關(guān)研究取得了重大進展，但不得不說，我們關(guān)于阿爾茨海默病病因的認知，仍充滿諸如“它與大腦年齡相關(guān)變化及遺傳、健康、生活方式因素有關(guān)”這般的籠統(tǒng)歸納。

神經(jīng)炎癥的大火災(zāi)

淀粉樣蛋白假說是當前最主流的理論。該理論認為，錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白在腦細胞之間聚集成塊，會引發(fā)另一種tau蛋白的異常變化，后者在神經(jīng)元內(nèi)部形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。由此，神經(jīng)炎癥爆發(fā)了，神經(jīng)連接(即突觸)被破壞了，最終神經(jīng)元死亡了。

麻省總醫(yī)院神經(jīng)學家魯?shù)婪颉ぬ过R(Rudolph Tanzi)說道：“淀粉樣蛋白就像火種，tau蛋白纏結(jié)則是火苗。僅憑此二者，不會直接招致阿爾茨海默病，必須要引發(fā)神經(jīng)炎癥的野火，焚毀大量神經(jīng)元與突觸，才會真正造成疾病。”

相比正常大腦(右)，阿爾茨海默病患者的大腦(左)因神經(jīng)細胞退化死亡而明顯萎縮

不過，我們也有理由認為淀粉樣蛋白假說并非全貌。

長期以來，基于此理論研發(fā)的新療法，即通過經(jīng)工程化改造的抗體清除大腦內(nèi)錯誤折疊蛋白的療法，并未減輕病癥。當然，部分此類藥物，如侖卡奈單抗(lecanemab)，近些年獲得了美國食品藥品管理局（FDA）批準，在延緩早期阿爾茨海默病患者認知衰退方面展現(xiàn)出一定效用。

許多專家堅持認為，以侖卡奈單抗為代表的這類療法，其療效遠不足以抵消治療帶來的腦腫脹和腦出血風險。但它們作為首批“疾病修飾”(disease-modifying)療法，無疑代表著進步，也預(yù)示著更有效的治療方案。

2025年早些時候，制藥巨頭羅氏宣布其新藥單抗Trontinemab在小規(guī)模試驗中取得積極的早期結(jié)果：清除淀粉樣蛋白沉積的同時，腦出血風險更低。

早預(yù)測、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)

關(guān)于阿爾茨海默病的早期預(yù)測，首要考量是遺傳。

我們已經(jīng)知道，在阿爾茨海默病風險中發(fā)揮最主要作用的是一種編碼載脂蛋白E(APOE)的基因；載脂蛋白E負責協(xié)助在人體和大腦中運輸脂肪與膽固醇。

每個人都擁有兩份APOE基因，分別遺傳自父母。該基因存在三種變體：最常見的APOE3被認為不影響患病風險；相對罕見的APOE2可能具備針對疾病的防護作用；而APOE4則明確與風險升高相關(guān)。研究表明，攜帶一份APOE4基因者罹患阿爾茨海默病的概率，高達未攜帶者的3至4倍；若攜帶兩份，風險飆至15倍。

考慮到家族病史，我懷疑自己屬于那占全球人口25%、至少攜帶一份APOE4變體的人群，甚至可能是2%攜帶雙份APOE4的群體。

想要驗證自己的懷疑，很容易，因為市場上有直接面向消費者的基因檢測服務(wù)。在北美和歐洲市場，最廣為人知的選擇是23andMe公司銷售的“健康與祖源檢測套件”，其中可包含APOE基因的分析報告。

起初我躍躍欲試，可當檢測套件真的送達時，我猶豫了。

實際上，英美所有阿爾茨海默病相關(guān)機構(gòu)都不建議人們作此類檢測。為什么？主要原因在于APOE基因并非決定性的，許多其他風險因素也發(fā)揮著影響。正如癡呆癥研究專家查爾斯·馬歇爾(Charles Marshall)所言：“雖然攜帶雙份APOE4基因確會顯著提升患病風險，但這并不意味著阿爾茨海默病無可避免?！?/p>

現(xiàn)任職于倫敦瑪麗女王大學的馬歇爾還指出，癡呆其實相當普遍，大多數(shù)人都有家族病史。“因此，除非家族里有人很年輕時就患病，否則僅憑長輩晚年癡呆這一事實，不足以評判自身風險?！?/p>

倫敦大學學院癡呆癥研究中心的神經(jīng)學家阿什維尼·凱沙萬(Ashvini Keshavan)則表示，業(yè)界對APOE檢測的普遍謹慎態(tài)度，也與其可能造成的心理困擾有關(guān)?！?strong>基因檢測的實用性微乎其微，卻會帶來巨大的焦慮感。人們實在不應(yīng)貿(mào)然嘗試?！?/p>

專家的話讓我遲疑。不過最終我還是決定去做檢測。我已認定自己至少攜帶一份APOE4基因，甚至可能有兩份——無論此判斷對或錯，只要現(xiàn)實情況與我設(shè)想的不同，那都是意外之喜。

等待基因檢測結(jié)果期間，我的思緒轉(zhuǎn)向了疾病的早期檢測。

我們知道，那些被視作阿爾茨海默病誘因的錯誤折疊蛋白，可能在人出現(xiàn)輕微認知障礙的20年前，就開始于腦中積聚。坦齊教授曾如此說道：“若你確實攜帶APOE4基因，你自然會想了解腦中是否已有淀粉樣蛋白沉積及隨之而來的tau蛋白纏結(jié)。我們應(yīng)當在病理過程尚處早期階段時做出干預(yù)。”

生物標志物檢測領(lǐng)域有何進展

近幾年的研究表明，血液生物標志物檢測能比現(xiàn)有診斷方法更高效地探測大腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白。其中最具前景的策略是追蹤血液檢里p-tau217蛋白的水平——此蛋白是阿爾茨海默病病理的典型標志，可作為癥狀出現(xiàn)前的早期預(yù)警。

2024年，一項針對p-tau217檢測法的評估研究顯示，其準確性不輸腦脊液分析，甚至優(yōu)于PET掃描。另有測量p-tau181的方法也展現(xiàn)了巨大潛力。(詳見)

目前業(yè)界關(guān)注焦點是如何在臨床環(huán)境里推廣這些血液檢測。坦齊認為，未來的血液檢測或許會像現(xiàn)在的膽固醇篩查那樣，面向全體50歲以上人群推行?！斑@是我們的目標。我們不能等到大腦退化至出現(xiàn)癥狀了才著手干預(yù)。”

幾乎每個人都能從其家族里找出至少一位受癡呆癥困擾的親人

當然，如凱沙萬所言，目前遠未有足夠證據(jù)表明血液檢測能可靠預(yù)測阿爾茨海默病的患病風險或發(fā)病時間。它們的確顯示無癥狀人群的生理指標變化，可指標異常就注定臨床癥狀終要降臨？非也。最直觀的例子就是，不少風險人士大腦里積聚了淀粉樣蛋白和tau蛋白長達數(shù)十年，卻始終未患病——科學家將此種現(xiàn)象稱為“韌性”(resilience)。

隨著以羅氏公司Elecsys pTau181為代表的血液檢測法獲批上市，很多學者開始呼吁大眾保持謹慎。因為針對病理的早期檢測與聚焦基因的風險預(yù)測，都會給被測者帶來心理負擔。如果一份APOE4基因就足以令你焦慮，那得知自己大腦正沉積著淀粉樣蛋白后，你將產(chǎn)生多大壓力？

話雖如此，我不排除自己多年后進行血液生物標志物檢測的可能性，尤其考慮到屆時或有新型淀粉樣蛋白清除療法問世。

阿爾茨海默病疫苗的前景

針對β-淀粉樣蛋白與tau蛋白的疫苗無疑是振奮人心的展望。相關(guān)原理簡單明了：借助疫苗添加劑，即所謂的“佐劑”，強化人體天然免疫反應(yīng)，清除錯誤折疊蛋白。

目前已有數(shù)款疫苗進入臨床試驗階段，其目標不僅在于延緩或阻斷病程進展，更追求疾病預(yù)防。但就現(xiàn)狀而言，我們無法保證任何一款阿爾茨海默病疫苗能最終獲準用于臨床。于是我們要問：在出現(xiàn)可用疫苗前，我們能做些什么來“預(yù)防”癡呆？

各路媒體都信誓旦旦地宣稱，更健康的生活方式就是防范癡呆風險的理想方式。但我本能地懷疑這種論調(diào)，因為在我看來，新聞報道總是刻意忽略研究細節(jié)，也不說明結(jié)論的可靠性，更不會強調(diào)這些結(jié)論之于我這類有家族病史者的意義。

近期一系列相關(guān)報道都源自2024年《柳葉刀》的一份報告。有27位專家評估現(xiàn)有最佳證據(jù)后得出結(jié)論：通過改善14項關(guān)鍵生活方式因素，可避免45%的癡呆癥病例。

這些因素包括：教育水平低下、聽力與視力障礙、高血壓、高膽固醇、肥胖、糖尿病、吸煙、過量飲酒、空氣污染、社交孤立、抑郁、腦外傷、缺乏運動。

倫敦大學學院神經(jīng)學家吉爾·利文斯頓(Gill Livingston)是該報告的主要作者。她認為，這份調(diào)研的最大啟示在于：“我們的確能做很多事來預(yù)防或延緩癡呆”。從總體上看，能改善生活方式推遲了發(fā)病時間，也縮短了病程?！斑@太關(guān)鍵了。試想，若阿爾茨海默病遲來10年，甚至15年，很多‘患者’可能終生不會經(jīng)歷病癥。”

社交等生活方式因素的改變有助于延緩阿爾茨海默病發(fā)展

不過有批評者指出，《柳葉刀》的分析主要依賴觀察性研究，而觀察性研究只建立相關(guān)性，不證實因果關(guān)系。馬歇爾此前就撰文指出：“并無確鑿證據(jù)表明干預(yù)這些風險因素真能預(yù)防癡呆癥?！?/p>

利文斯頓則回應(yīng)稱，由于實踐與倫理的雙重限制，某些研究本就難以采用隨機對照試驗(RCT)這一科研金標準；此外，《柳葉刀》的觀察性研究普遍具有大樣本、高質(zhì)量的特點，且顯示出方向一致、程度相似的效應(yīng)。

“人們總說相關(guān)不等于因果，但相關(guān)性也總與因果性密不可分。舉個例子，關(guān)于吸煙-肺癌關(guān)聯(lián)的研究，迄今為止從未采用RCT，因為這不合乎倫理，但基于海量證據(jù)，所有人都確信吸煙與肺癌密切相關(guān)?！?/p>

——吉爾·利文斯頓

實際上，利文斯頓等人的工作也納入了一些RCT研究，例如針對血壓與糖尿病作用的試驗。最令人信服的成果來自FINGER項目，全稱“芬蘭預(yù)防認知障礙和殘疾的老年干預(yù)研究”。FINGER作為大規(guī)模隨機對照試驗首次證實：生活方式干預(yù)可以幫助攜帶癡呆風險的老年人預(yù)防認知功能衰退。

2015年發(fā)表的第一項FINGER研究招募了1200多名年齡在60歲至77歲的參與者。參與者面臨較高的癡呆風險，但尚無明顯記憶障礙，其中半數(shù)人接受了包括飲食調(diào)節(jié)、體育鍛煉、認知訓練和血壓監(jiān)測的干預(yù)方案，對照組則只獲得常規(guī)健康建議。持續(xù)兩年改變后，兩組人群的認知能力均有提升，但干預(yù)組的平均改善幅度較對照組高出25%。

有專家認為體育鍛煉有助于大腦抵抗阿爾茨海默病的侵蝕

FINGER試驗的成功為后續(xù)系列研究提供了范本。目前全球有超過60個國家已根據(jù)不同人群特點，對FINGER方案進行本土化改良，并取得一定成果。

上述種種聽來令人鼓舞，我采訪過的多位研究者也都盛贊FINGER的嚴謹性。但大家必須清楚，這些試驗尚未證實它們降低了癡呆癥的發(fā)病率。

為大腦構(gòu)建韌性

不過可以肯定的是，通過干預(yù)生活方式，我們能提高大腦對癡呆癥——更具體說就是阿爾茨海默病病理——的抵抗能力。干預(yù)延遲了臨床癥狀的出現(xiàn)，部分人群往往會在經(jīng)受病癥折磨前就因其他原因離世了。

利文斯頓與坦齊都認為，大腦的韌性足以改變疾病進程，現(xiàn)有證據(jù)已清晰表明這點，而培養(yǎng)增強大腦韌性的習慣永遠不遲，也無關(guān)你是否為APOE變體攜帶者。我們應(yīng)該傳遞這樣的信息：對于98%有家族史或遺傳易感性的人群而言，生活方式的改變可以讓人生結(jié)局改變。

至于各類生活方式因素中哪些更具影響力，我采訪的每位研究者都持略有不同的觀點。FINGER研究指出應(yīng)優(yōu)先關(guān)注兩大支柱：1. 踐行地中海飲食模式，多攝入蔬果、堅果和全谷物，少食紅肉；2. 保持身體、認知與社交狀態(tài)的活躍度。此外，利文斯頓基于多項證據(jù)強調(diào)血壓與膽固醇水平的重要性，指出維持良的好血管健康有助于降低癡呆風險。

基因檢測最終告訴我，我僅攜帶一份APOE4基因變體。如前文所述，這意味著我罹患阿爾茨海默病的概率，是無此變體者的3至4倍。不過我并未因此過多焦慮。

一方面，現(xiàn)有證據(jù)推不出APOE基因決定癡呆命運的結(jié)論；另一方面，我有信心延遲可能到來的認知衰退，尤其考慮到FINGER項目負責人米婭·基維佩爾托(Miia Kivipelto)報道的最新發(fā)現(xiàn)，即FINGER干預(yù)方案對APOE4攜帶者的益處顯著優(yōu)于非攜帶者。

我總會在選擇食材、開展運動和約見朋友時告訴自己：你所做的一切都是為大腦構(gòu)建抵御神經(jīng)退行性病變的長期韌性。

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