“接近90%的海洋微生物還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，而我們的研究，就是去開發(fā)更多的海洋資源，尋找造福人類的藥物?！?/strong>提起大海，中山大學(xué)海洋科學(xué)學(xué)院副教授陳森華有著諸多熱忱與期待。

陳森華來(lái)自梅州興寧，是一位從山區(qū)走向海洋的“新農(nóng)人”。8年前，他進(jìn)入中山大學(xué)海洋天然產(chǎn)物研究團(tuán)隊(duì)，開啟了他作為“海上新農(nóng)人”的耕耘歷程——專注海洋天然產(chǎn)物化學(xué)和海洋藥物研發(fā)，聚焦 “海洋資源→活性成分→藥物研發(fā)”全鏈條研究。他們向海問(wèn)藥，挖掘造福人類的無(wú)限可能。

開發(fā)新藥如同大海撈針

走進(jìn)位于中山大學(xué)珠海校區(qū)的海洋天然產(chǎn)物研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)室，陳森華正通過(guò)核磁共振波譜儀確定化合物的分子結(jié)構(gòu)。這幾乎是他每天都要做的事情。陳森華介紹，這些物質(zhì)大多來(lái)自中國(guó)南海，它們中的某一些已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在一定的藥理活性，或?qū)⒊蔀橹委熌[瘤等疾病的海洋創(chuàng)新藥物。

陳森華在研究海洋海洋天然產(chǎn)物。

多年來(lái)，海內(nèi)外學(xué)者不斷探索海洋這個(gè)“藍(lán)色藥庫(kù)”，開發(fā)海洋藥用資源。據(jù)報(bào)道，目前國(guó)際上已從特殊生境海洋生物中發(fā)現(xiàn)超4萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的海洋天然產(chǎn)物，其中不少都具有非常新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的藥理作用機(jī)制。此外，還有很多海洋天然產(chǎn)物與成藥庫(kù)中的分子具有較高的相似度，這為研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)海洋天然產(chǎn)物研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

從海底挖“泥”是陳森華和他的團(tuán)隊(duì)日常的工作之一。

在國(guó)際上，海洋創(chuàng)新藥物的研發(fā)也有不少成功案例。陳森華介紹，全球范圍內(nèi)有十幾種從海洋天然產(chǎn)物中開發(fā)的抗癌新藥已獲得國(guó)際認(rèn)可，成功上市，如靶向抗癌藥物曲貝替定，正是由從來(lái)自加勒比海域的海鞘中分離得到的天然產(chǎn)物制成的，是第一個(gè)海洋來(lái)源的新型抗軟組織腫瘤藥物。其從1969年被發(fā)現(xiàn)到2007年獲得歐盟批準(zhǔn)上市，中間經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的研究和測(cè)試。

“我們從海底挖‘泥’，分離出成千上萬(wàn)的菌株，可能在一萬(wàn)株里才能找到一株有用的，再經(jīng)過(guò)發(fā)酵、提純、解析結(jié)構(gòu)……整個(gè)過(guò)程非常繁瑣、漫長(zhǎng)?！?/strong>陳森華談到，很多時(shí)候經(jīng)歷無(wú)數(shù)次失敗后也很可能一無(wú)所獲，這在他們的研究中頗為正常。他談到，由于海洋生物多種多樣，生物代謝產(chǎn)生的天然產(chǎn)物數(shù)量更加龐大，要從數(shù)之不盡的天然產(chǎn)物中篩取研發(fā)治療特定疾病的潛在藥物，無(wú)異于大海撈針。幸運(yùn)的是，陳森華團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年的研究，成功發(fā)現(xiàn)了抗血栓和抗腫瘤（腦膠質(zhì)瘤）的兩種候選藥物，前者基本完成成藥性評(píng)價(jià)。

山區(qū)學(xué)子成為海上新農(nóng)人

陳森華研發(fā)新藥的理想始于2012年。那一年，他成為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院有機(jī)化學(xué)專業(yè)碩博連讀的研究生，爺爺卻突發(fā)心梗離世?！扒皫滋齑螂娫挼臅r(shí)候還好好的，沒(méi)想到走得如此突然。”難道就沒(méi)有一種更有效的治療血栓的藥物嗎？“從那個(gè)時(shí)候開始我有了研究抗血栓新藥的想法?！?/p>

資料顯示，靜脈血栓栓塞癥（VTE）已成為全球第三大致死性心血管疾病，全球每年有近1000萬(wàn)例VTE發(fā)生。高發(fā)的病例反映出當(dāng)前治療藥物的不足。陳森華介紹，常規(guī)的治療藥物效果不夠好，還會(huì)給血栓患者帶來(lái)消化道出血、血小板減少等副作用。研發(fā)新藥，從一份“私心”慢慢變成了他的志向。

2017年博士畢業(yè)后，他順利進(jìn)入海洋科學(xué)學(xué)院，參與海洋天然產(chǎn)物和海洋藥物，專注于海洋天然產(chǎn)物化學(xué)和海洋藥物研發(fā)，包括研發(fā)抗心腦血管疾病、抗炎、抗腫瘤（尤其是腦膠質(zhì)瘤）等海洋藥物。除血栓外，陳森華還希望研發(fā)腦膠質(zhì)瘤的海洋創(chuàng)新藥物。他解釋，腦膠質(zhì)瘤是一種顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)腦腫瘤，發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高、治愈率低?！艾F(xiàn)有藥物最大的問(wèn)題是耐藥性，而其他腫瘤藥物又無(wú)法透過(guò)血腦屏障，難以直接作用于病灶?！?/p>

通過(guò)測(cè)定化合物的分子結(jié)構(gòu)，能更好的了解其開發(fā)方向。

2018年，研究團(tuán)隊(duì)在學(xué)院劉嵐教授的帶領(lǐng)下，從南海西沙群島周邊海域獲取海洋生物樣本，并提取出了數(shù)千種微生物。經(jīng)過(guò)多年研究，陳森華從中鑒定和實(shí)驗(yàn)了數(shù)百種天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和對(duì)相關(guān)疾病的藥理活性。

要從數(shù)之不盡的天然產(chǎn)物中篩取研發(fā)治療特定疾病的藥物，無(wú)異于大

2020年，陳森華在一種分離自西沙群島北礁海域的皺瘤海鞘、“長(zhǎng)相特別”的真菌Amphichorda felina SYSU-MS7908中分離鑒定出化合物isaridin E（ISE），通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)動(dòng)脈血栓和靜脈栓塞模型均有顯著改善作用，并得出結(jié)論：ISE“有望發(fā)展為一類新型抗血栓的心血管疾病藥物，并且與目前上市的藥物氯吡格雷相比，出血風(fēng)險(xiǎn)大大降低”——在此之前，他們已經(jīng)研究了超過(guò)400種微生物。“有些人窮極一生研發(fā)某種藥物，最終還是以失敗告終?！毕啾戎拢呀?jīng)非常幸運(yùn)?！半m然離最終成藥上市還非常遙遠(yuǎn)，但我還是有信心的?！?/strong>

ISE的研發(fā)過(guò)程。

陳森華所說(shuō)的遙遠(yuǎn)，是指實(shí)驗(yàn)室研究的候選藥物從被市場(chǎng)投資到完成三期臨床實(shí)驗(yàn)的艱難。他解釋，進(jìn)行臨床試驗(yàn)需要耗費(fèi)大量資金，很多候選藥物都等不到進(jìn)入臨床的機(jī)會(huì)。而他的信心，則來(lái)自對(duì)研究的不斷深入和拓展?！捌髽I(yè)在意效益，除了臨床測(cè)試的成本，企業(yè)還會(huì)顧慮其生產(chǎn)成本等難題，”陳森華表示：“我們正在不斷完善制備工藝提高生產(chǎn)效率，極大降低生產(chǎn)成本，提高其成藥的可能性?！?/strong>

豐富海洋天然產(chǎn)物寶庫(kù)

陳森華坦言，重復(fù)進(jìn)行、反復(fù)失敗的實(shí)驗(yàn)有時(shí)會(huì)讓人覺(jué)得乏味，而解析天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)等研究則是他的解乏“良方”?！耙苍S我在解析分子結(jié)構(gòu)上比較有天賦，看完一張譜圖后就能敏銳判斷它的結(jié)構(gòu)。”他告訴南方農(nóng)村報(bào)記者：“（研究）有時(shí)候可能很無(wú)聊，但把一個(gè)未知的結(jié)構(gòu)給解析出來(lái)，也很讓人興奮?！?/strong>這個(gè)天賦得到了其他老師和學(xué)生的認(rèn)可，他們也會(huì)向他求助，助他解乏。

在劉嵐和陳森華等“海上新農(nóng)人”的不懈努力下，中大的研究團(tuán)隊(duì)聚焦海洋生物醫(yī)藥和功能制品等新興產(chǎn)業(yè)，不斷延伸海洋牧場(chǎng)產(chǎn)業(yè)鏈，開發(fā)海洋生物資源，研究涵蓋從海洋活性天然產(chǎn)物的新結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)、活性篩選和結(jié)構(gòu)改造到天然產(chǎn)物的合成機(jī)制以及新型海洋酶催化劑的挖掘和定向進(jìn)化等一系列方向。

陳森華介紹，目前，研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)一批抗腫瘤、抗病毒、抗心血管疾病海洋化合物，建成國(guó)內(nèi)首個(gè)“海洋天然產(chǎn)物化合物庫(kù)”，保藏海洋化合物3000多個(gè)，建立起南海海洋微生物菌株庫(kù)，保藏菌株10000余株。“未來(lái)，在大數(shù)據(jù)和AI等技術(shù)的支持下，我們可以更高效和精準(zhǔn)解析更復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)，并通過(guò)分子結(jié)構(gòu)判斷其功效，甚至可以通過(guò)基因預(yù)測(cè)最終合成的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能?！?/p>

陳森華指導(dǎo)學(xué)生開展實(shí)驗(yàn)。

除了藥物的研究，研究團(tuán)隊(duì)還與農(nóng)業(yè)科技企業(yè)開展合作。陳森華介紹：“海洋藥物研究的應(yīng)用范疇很廣，除了人類用的藥物，海洋藥用資源還可以用于開發(fā)農(nóng)藥、獸藥等，還可以開發(fā)一些新的菌劑，促進(jìn)種植業(yè)產(chǎn)量提升。”

“海上新農(nóng)人”并非只在海上，“新農(nóng)人”的“新農(nóng)具”也不只有養(yǎng)殖平臺(tái)和加工車間，還有實(shí)驗(yàn)室里的氣相色譜和核磁共振波譜儀等高精尖設(shè)備。他們堅(jiān)守枯燥的實(shí)驗(yàn)室、甚至愿意窮盡一生投入海洋藥用資源的研究和開發(fā)中。“目前我國(guó)自主研發(fā)、成功上市的海洋創(chuàng)新藥物還非常少?！标惿A的夢(mèng)想，是用自己的研究去填補(bǔ)這份空白，讓來(lái)自海洋的創(chuàng)新藥造福更多的病患。

【編者按】

近年來(lái)，廣東積極落實(shí)省委“1310”具體部署，全面推進(jìn)海洋強(qiáng)省建設(shè)，出臺(tái)了全國(guó)首個(gè)海洋漁業(yè)全產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃。在這場(chǎng)構(gòu)建現(xiàn)代化海洋牧場(chǎng)全產(chǎn)業(yè)鏈體系的浪潮中，一群滿懷智慧與勇氣的“海上新農(nóng)人”破浪而出——

他們耕海牧漁，駕馭巨型智能網(wǎng)箱向遠(yuǎn)洋開拓養(yǎng)殖空間，構(gòu)建多元的食物供給體系，不斷充實(shí)廣東“藍(lán)色糧倉(cāng)”；他們騰躍潮頭，延鏈強(qiáng)鏈做強(qiáng)海洋牧場(chǎng)全產(chǎn)業(yè)鏈，讓廣東海洋產(chǎn)品熱銷全球，為區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展注入“藍(lán)色動(dòng)力”；他們逐浪深藍(lán)，在萬(wàn)頃碧波下篩取治病良方，從海洋資源中挖掘無(wú)限可能，打開通往未來(lái)的“藍(lán)色寶庫(kù)”……揚(yáng)科技之帆、掌產(chǎn)業(yè)之舵，他們?cè)诓?，播種希望，放牧未來(lái)，描繪出一幅建設(shè)現(xiàn)代化海洋牧場(chǎng)的壯闊圖景。

為展現(xiàn)廣東“海上新農(nóng)人”勇于開拓創(chuàng)新的精神風(fēng)貌，記錄廣東向海圖強(qiáng)的生動(dòng)實(shí)踐，南方農(nóng)村報(bào)推出“海上新農(nóng)人”系列融媒報(bào)道，跟拍“海上新農(nóng)人”的一天，敬請(qǐng)垂注。

策劃：嚴(yán)亮 洪繼宇

統(tǒng)籌：樊靜東 蘇曉璇 庹朝均

外聯(lián)：李思敏

采寫：南方農(nóng)村報(bào)記者 李國(guó)華 李嘉鎵

腳本/編導(dǎo)：李嘉鎵

攝影/剪輯：黃堅(jiān)文