近日，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院胃腸外科主任丁磊團隊在中科院1區(qū)期刊《Cell Death & Disease》（IF:9.6）發(fā)表研究成果。該研究以“Claudin-7 deficiency induces metabolic reprogramming of neutrophils in the colorectal cancer microenvironment”為題，揭示緊密連接蛋白Claudin-7（Cldn-7）缺失通過調控腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細胞介導結直腸癌免疫逃逸的全新機制，為優(yōu)化結直腸癌免疫治療策略提供理論依據(jù)。

該研究由首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院胃腸外科主任丁磊擔任唯一通訊作者，胃腸外科研究生梁小慶、袁大晉為共同第一作者。該研究工作得到國家自然科學基金面上項目（82170525）及北京市自然科學基金面上項目（7192087）的持續(xù)支持。

丁磊團隊長期致力于緊密連接蛋白Cldn-7在腸道炎癥及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制研究，形成系列研究成果。在前期研究中，團隊已明確Cldn-7缺失可誘發(fā)自發(fā)性結腸炎，并影響腸道干細胞穩(wěn)態(tài)，相關研究成果先后發(fā)表于《Gastroenterology》《Cell Death & Disease》《Oncoimmunology》《Journal of Translational Medicine》《Cancer Science》《Experimental Cell Research》《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》等國際權威期刊。

隨著研究深入，團隊創(chuàng)新性地將研究視角從腸道上皮細胞本身拓展至腫瘤微環(huán)境，重點探索Cldn-7在免疫細胞功能調控中的潛在作用，此次發(fā)表成果正是這一研究方向的重大突破。

中性粒細胞是骨髓和基質細胞網(wǎng)絡的重要組成部分。它們表達免疫檢查點分子PD-L1，并可誘導T細胞耗竭，從而促進免疫抑制。本研究中，丁磊團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤源性Cldn-7缺失能夠招募多形核中性粒細胞（PMNs），誘導其代謝重編程，并進一步驅動其向促腫瘤表型轉化，從而形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。

通過單細胞測序、臨床樣本驗證以及體內(nèi)外實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)，結直腸癌（CRC）中Cldn-7缺失會導致腫瘤微環(huán)境中CD11b?Ly6G?中性粒細胞顯著浸潤增加。這一現(xiàn)象伴隨中性粒細胞代謝重編程，使其表型轉變?yōu)榇倌[瘤狀態(tài)，進而抑制CD8?T細胞的細胞毒功能，促進免疫抑制性TME的形成，加速CRC進展。機制上，Cldn-7缺失可間接激活NF-κB信號通路，從而增加趨化因子（如CXCL1）分泌，促進PMN募集。抑制NF-κB/CXCL1軸可減少PMN浸潤、降低中性粒細胞表面PD-L1表達、抑制其糖酵解與組蛋白乳?；?，逆轉CD8?T細胞的耗竭表型，從而緩解免疫抑制性微環(huán)境。

此外，Cldn-7過表達可增強免疫檢查點阻斷（ICB）治療的療效。研究表明，Cldn-7缺失不僅促進CRC的免疫逃逸與惡性進展，還在免疫調控中發(fā)揮關鍵作用。針對與Cldn-7喪失相關的中性粒細胞代謝重編程及其免疫抑制功能，可能為提高結直腸癌免疫治療效果提供新的治療策略。

該研究結果表明，緊密連接蛋白Cldn-7在CRC進展中發(fā)揮關鍵作用，其機制是通過調控腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細胞（尤其是腫瘤相關中性粒細胞（TAN）和CD8?T細胞）的行為，進而影響腫瘤免疫逃逸和抗腫瘤免疫反應。這一發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤如何通過調控局部免疫細胞來促進自身存活與進展提供了更深入的見解。在Cldn-7缺失條件下形成的免疫抑制性TAN，將成為后續(xù)研究的重點與挑戰(zhàn)。

丁磊

北京世紀壇醫(yī)院胃腸外科主任、胃腸腫瘤醫(yī)學中心常務副主任、主任醫(yī)師、臨床腫瘤教研室主任、博士研究生導師、首都醫(yī)科大學腫瘤學系副主任、北京世紀壇醫(yī)院領軍人才，美國東卡大學布羅迪醫(yī)學院博士后。

目前，致力于大腸癌以手術為主的綜合規(guī)范化治療及結腸癌肝轉移的基礎與臨床研究、胃腸腫瘤外科的微創(chuàng)治療，在一期和二期切除結直腸腫瘤和肝轉移腫瘤方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，成功開展腹腔鏡輔助下的大腸癌根治術及超低位直腸癌根治保肛術，在復發(fā)直腸癌擴大根治（全盆臟器切除）及側方淋巴結清掃方面有豐富臨床經(jīng)驗，積極開展了結直腸癌NOSES手術及機器人輔助下胃腸道腫瘤手術。主持國家級、省部級課題10余項，參譯參編包括第十九版《克氏外科學》《Colorectal Liver Metastasis》在內(nèi)的中英文專著9部，發(fā)表論文50余篇，其中SCI30余篇。

專家出診信息

丁磊 胃腸外科

丁磊 特需醫(yī)療部

來源：胃腸外科

作者：梁小慶 劉繽妍 袁大晉

薦稿：丁磊

排版：李春慧

責編：王占榮 范曉 張潔

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