近日，第76屆美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)于華盛頓落下帷幕，全球乙肝新藥研發(fā)成果集中爆發(fā)。我國(guó)的賀普藥業(yè)、廣生堂、柯君醫(yī)藥等企業(yè)憑借突破性成果備受關(guān)注，其中賀普拉肽聯(lián)合干擾素實(shí)現(xiàn)乙肝“滅菌性治愈”、AHB-137停藥后持久清除率達(dá)39%等數(shù)據(jù)，讓曾經(jīng)遙不可及的“臨床治愈”目標(biāo)，如今正逐漸成為現(xiàn)實(shí)。

一、2025年乙肝新藥研發(fā)熱點(diǎn)：AASLD大會(huì)重磅數(shù)據(jù)解析

乙肝新藥研發(fā)一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“硬骨頭”。與往年相比，今年乙肝新藥研究重點(diǎn)明顯從單純的病毒抑制轉(zhuǎn)向功能性治愈，多款創(chuàng)新藥物展現(xiàn)出突破性療效，尤其在HBsAg清除率方面，多個(gè)藥物達(dá)到新高度，為乙肝患者帶來(lái)了真正的治愈希望。與此同時(shí)，新藥聯(lián)合治療的探索明顯加速。數(shù)據(jù)顯示，許多新藥單藥在I期或II期研究中未達(dá)到主要療效目標(biāo)，促使企業(yè)積極開(kāi)展不同聯(lián)合治療方案的探索。

目前，慢性乙型肝炎（CHB）新藥研發(fā)方向，主要包括進(jìn)入抑制劑、小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、HBsAg抑制劑、衣殼抑制劑、治療性疫苗、Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有超過(guò)150款乙肝新藥進(jìn)入臨床階段，其中19款處于臨床III期及以上，65款處于II期，60款處于I期。

乙型肝炎全球在研新藥研發(fā)階段分布

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥-適應(yīng)癥格局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)

1.GSK836（Bepirovirsen）

Bepirovirsen是靶向所有HBVRNA的一種非結(jié)合型反義寡核苷酸，目前正處于治療慢性HBV感染的III期研發(fā)階段，預(yù)計(jì)2026年提交全球上市申請(qǐng)。

B-Together（NCT04676724）的研究數(shù)據(jù)顯示，部分接受NAs治療的參與者，在接受了12或24周bepirovirsen和24周聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFN）序貫治療后，達(dá)到了完全應(yīng)答（CR）或部分應(yīng)答（PR）。該應(yīng)答在Peg-IFN治療結(jié)束后持續(xù)了24周。這些達(dá)到CR或PR的參與者被納入B-Sure的長(zhǎng)期療效隨訪研究。

本次報(bào)告B-Together研究中CR和PR參與者進(jìn)入B-Sure研究后，長(zhǎng)達(dá)2年的應(yīng)答持久性隨訪數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示，接受Bepirovirsen聯(lián)合Peg-IFN序貫治療的CR參與者，其功能性治愈可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年。

2.ZM-H1505R（Canocapavir）

ZM-H1505R（Canocapavir,科諾卡帕韋）是上海摯盟醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代病毒核衣殼抑制劑，可以有效抑制HBV核衣殼形成的小分子候選化合物。不同于其它在研的I型和II型HBV衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，Canocapavir為全新的吡唑類(lèi)核衣殼抑制劑，相對(duì)于現(xiàn)有乙肝治療藥物該款藥物具有全新的作用機(jī)制。目前ZM-H1505R正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

ZM-H1505R國(guó)內(nèi)研發(fā)歷程

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥-全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

本次AASLD2025大會(huì)摘要中公布了ZM-H1505R的II期臨床數(shù)據(jù)。CanocapavirⅡ期研究（NCT05484466）旨在評(píng)估該藥物在恩替卡韋（ETV）治療的慢性乙型肝炎（CHB）低病毒血癥（LLV）患者中的安全性、耐受性及療效。

結(jié)果表明，對(duì)于HBVDNA降至低于10IU/mL并維持的低病毒血癥（LLV）患者，Canocapavir與ETV的聯(lián)合治療總體上耐受性良好且有效。Canocapavir與ETV聯(lián)合使用時(shí)增強(qiáng)了病毒抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步開(kāi)發(fā)Canocapavir用于慢性乙型肝炎（CHB）的治療。

3.GST-HG131

廣生堂藥業(yè)開(kāi)發(fā)的口服小分子乙肝表面抗原抑制劑GST-HG131II期研究數(shù)據(jù)登上最新突破摘要（Late-breakingAbstract），并在現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告。GST-HG131作為全球首個(gè)完成II期臨床研究的口服HBsAg抑制劑，其便捷的口服給藥方式顯著提高了患者的用藥可及性和依從性。

在臨床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后從基線降低血清表面抗原值平均為0.9logIU/ml，最高達(dá)1.64logIU/ml；更重要的是，GST-HG131僅使用三個(gè)月就可將76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。維持低水平的表面抗原水平（尤其是在100IU/ml以下）對(duì)改善乙肝病人的長(zhǎng)期預(yù)后，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌發(fā)生率具有重要意義和價(jià)值；表面抗原水平低于100IU/ml以下的病人對(duì)免疫重啟也更敏感和更易達(dá)到臨床治愈目標(biāo)，為聯(lián)合臨床治愈提供關(guān)鍵支持。

GST-HG131的II期數(shù)據(jù)此前已因顯示明顯臨床優(yōu)勢(shì)，于2025年7月被國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心納入突破性治療品種名單。此外，廣生堂的另一款核衣殼抑制劑GST-HG141已進(jìn)入III期臨床，雙藥聯(lián)合方案直擊乙肝治愈核心，形成差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

4.HH-003（Libevitug）

華輝安健在AASLD2025年會(huì)上以最新突破摘要口頭報(bào)告形式，公布了自主研發(fā)的立貝韋塔單抗（HH-003）在治療慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染的關(guān)鍵注冊(cè)臨床2b期研究（HH003-204）48周的臨床數(shù)據(jù)。

Libevitug（立貝韋塔單抗，HH-003）是一款靶向HBV大包膜蛋白前S1結(jié)構(gòu)域的人源單克隆抗體，已分別被中國(guó)NMPA納入突破性治療品種，以及被美國(guó)FDA授予突破性療法（BTD）認(rèn)定證，用于治療慢性HDV感染。目前HH-003的丁型肝炎、乙型肝炎適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)均處于申請(qǐng)上市階段。

HH-003審評(píng)時(shí)間軸

圖片來(lái)源：摩熵醫(yī)藥-中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)

HH003-204研究結(jié)果表明，立貝韋塔單抗治療慢性HDV感染者在復(fù)合終點(diǎn)應(yīng)答率、病毒學(xué)抑制、ALT復(fù)常及肝臟硬度改善方面均顯示出優(yōu)于對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的療效；立貝韋塔單抗兩個(gè)治療組在48周治療期內(nèi)均表現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)異的安全性。

5.AHB-137

AHB-137是浩博醫(yī)藥研發(fā)的一款反義寡核苷酸藥物（ASO），目前已進(jìn)入臨床III期階段。其在HBeAg陰性的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療的2a期（NCT06115993）和2b期（NCT06550128）研究顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性。

在本次AASLD2025大會(huì)公布的摘要中，進(jìn)一步披露了這兩項(xiàng)II期研究第48周的療效結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在停止AHB-137治療并繼續(xù)維持核苷（酸）類(lèi)似物治療24周后，上述完全應(yīng)答比例分別下降至22%和31%。此外，在第24周達(dá)到完全應(yīng)答的患者中，僅有39%在48周時(shí)仍維持該應(yīng)答狀態(tài)。

6.賀普拉肽（Hepalatide）

大會(huì)上，上海賀普藥業(yè)還公布了賀普拉肽（Hepalatide）的兩項(xiàng)最新研究結(jié)果。

（1）Hepalatide與PEG-IFN的聯(lián)合療法可有效逆轉(zhuǎn)HBeAg陽(yáng)性CHB患者對(duì)干擾素的耐藥性，提升抗病毒治療效果。該研究結(jié)果支持進(jìn)一步評(píng)估這一聯(lián)合治療策略，以改善以干擾素為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期治療結(jié)局。

（2）PEG-IFN可通過(guò)激活機(jī)體免疫促進(jìn)cccDNA降解，而乙肝進(jìn)入抑制劑則能通過(guò)阻斷病毒新的感染，抑制cccDNA的補(bǔ)充。Hepalatide與PEG-IFN聯(lián)合用藥可顯著降低患者肝內(nèi)cccDNA水平，為清除乙肝病毒儲(chǔ)存庫(kù)提供了一種具有潛力的治療策略。

7.BRII-179（VBI-2601）

BRII-179（VBI-2601）是由騰盛博藥開(kāi)發(fā)用于慢性乙型肝炎治療的新型治療性乙肝疫苗，是一種基于重組蛋白質(zhì)的新型HBV免疫治療候選藥物，由PreS1、PreS2和S乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原組成，此前的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明BRII-179（VBI-2601）可誘導(dǎo)相當(dāng)部分病毒抑制的慢乙肝患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的功能性HBV特異性B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答。2023年11月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）授予BRII-179突破性療法認(rèn)定。

在2025年AASLD上騰盛博藥發(fā)布了ENSUREII期研究最新突破性數(shù)據(jù)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)BRII-179作為慢乙肝治愈性療法的潛力。研究顯示，在BRII-179治療后產(chǎn)生抗-HBs應(yīng)答的參與者，在接受elebsiran聯(lián)合PEG-IFNα治療時(shí)，持續(xù)HBsAg清除率明顯更高。這些數(shù)據(jù)表明，BRII-179誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能有助于識(shí)別和選擇更有可能從治愈性治療中獲益的患者群體。

二、乙肝新藥未來(lái)展望：聯(lián)合療法成主流方向

醫(yī)學(xué)界將乙肝治愈分為兩種類(lèi)型：功能性治愈（血清HBsAg清除）和滅菌性治愈（肝內(nèi)cccDNA清除），后者被認(rèn)為是乙肝治愈的最高標(biāo)準(zhǔn)，也是醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。

從本屆AASLD大會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)看，乙肝治療正經(jīng)歷從長(zhǎng)期抑制向功能性治愈的歷史性轉(zhuǎn)變。GSK836、HH-003、ZM-H1505R、BRII-179等藥物展現(xiàn)出前所未有的治愈潛力，而聯(lián)合治療策略則為實(shí)現(xiàn)更高治愈率提供了科學(xué)路徑。

正如廣生堂的“登峰計(jì)劃”與騰盛博藥的ENSURE研究所示，未來(lái)乙肝治療可能趨向多機(jī)制藥物聯(lián)合使用，兼顧病毒抑制與免疫重建。隨著2030年“消除病毒性肝炎”全球目標(biāo)的臨近，中國(guó)在乙肝新藥研發(fā)中的角色日益凸顯。從賀普拉肽的滅菌性治愈突破到AHB-137的持久應(yīng)答，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正以“零時(shí)差”對(duì)接國(guó)際前沿，為全球數(shù)億乙肝患者帶來(lái)真正的治愈希望。

附：全球乙肝新藥研發(fā)進(jìn)展（截至2025年10月）