最近我剛帶隊(duì)從巴黎回來(lái)，現(xiàn)在的狀態(tài)都快崩潰了。在巴黎開(kāi)了一周的會(huì)，就倒了一周的時(shí)差。回國(guó)以后還是這樣，又快一周了，感覺(jué)自己的睡眠依然糟透了。每天早起要喝大杯的濃縮咖啡，累了一天，晚上躺在床上還是翻來(lái)覆去地睡不著，只能靠褪黑素讓自己入睡然后就跟朋友drink a little，整兩杯小麥果汁。我常跟朋友開(kāi)玩笑說(shuō)，我現(xiàn)在的晝夜節(jié)律不靠太陽(yáng)，靠咖啡因和乙醇褪黑素維持。

我相信很多人也有類似的經(jīng)歷。白天精神不振、工作時(shí)犯困，晚上反而越到夜里越清醒。明明疲憊，卻睡不著；好不容易睡著，又容易驚醒。第二天繼續(xù)昏沉，形成一個(gè)難以打破的循環(huán)。

為什么越累越睡不著？睡眠，到底是一種休息，還是一種調(diào)控？

為了解答這個(gè)疑問(wèn)，我也是翻了大量的文獻(xiàn)資料才發(fā)現(xiàn)，人類對(duì)于睡眠疑問(wèn)已經(jīng)持續(xù)了幾百年，而且隨著近代研究的逐步深入，已經(jīng)有了非常深入的了解了。

當(dāng)然有一點(diǎn)地域笑話的是，這篇文章也是在我半夜睡不著的時(shí)候?qū)懲甑?，希望能給睡不著的小伙伴們一點(diǎn)幫助吧，畢竟知乎總跟我說(shuō)有xxxx位知友在凌晨一點(diǎn)還在閱讀你的文章。

一、人類關(guān)于睡眠的誤解與修正:

一場(chǎng)持續(xù)百年的科學(xué)摸索

我們花了一百年時(shí)間，才逐漸明白睡眠的本質(zhì)并不是關(guān)機(jī)。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人類都誤解了睡眠的意義。二十世紀(jì)初，德國(guó)精神科醫(yī)生漢斯·柏格（Hans Berger）首次用腦電圖記錄到人類大腦的電活動(dòng)[1]。當(dāng)他觀察到清醒與睡眠狀態(tài)下腦波節(jié)律的顯著差異時(shí)，便提出睡眠是一種神經(jīng)抑制狀態(tài)。于是，科學(xué)界將睡眠視作神經(jīng)活動(dòng)的關(guān)閉，大腦安靜被誤認(rèn)為睡眠的核心特征。

1. 鎮(zhèn)靜時(shí)代：我們以為睡眠是神經(jīng)的關(guān)閉

在這種理解下，第一代安眠藥巴比妥類出現(xiàn)[2]。它的邏輯非常直接：既然睡眠是神經(jīng)的休止，那就用藥物讓神經(jīng)徹底安靜。確實(shí)，人服用后能很快入睡，但腦電圖顯示，這種睡眠缺乏深睡和快速眼動(dòng)期，夢(mèng)境消失，腦活動(dòng)顯著減弱。第二天醒來(lái)的人往往頭暈、反應(yīng)遲鈍，長(zhǎng)期使用還會(huì)造成耐受與呼吸抑制?？茖W(xué)家這才意識(shí)到，睡眠并非簡(jiǎn)單的神經(jīng)抑制，而是一個(gè)有節(jié)律的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

2. 剎車(chē)時(shí)代：我們以為再多一點(diǎn)抑制就能睡好

二十世紀(jì)中葉，神經(jīng)科學(xué)進(jìn)入生化階段。研究者發(fā)現(xiàn)了一種在腦內(nèi)普遍存在的抑制性遞質(zhì)——γ-氨基丁酸（GABA）[3]。當(dāng) GABA 與神經(jīng)元受體結(jié)合時(shí)，能降低神經(jīng)活動(dòng)，被認(rèn)為是睡眠的重要信號(hào)。苯二氮?類藥物由此問(wèn)世，后來(lái)的非苯二氮?類（如唑吡坦、右佐匹克?。└倪M(jìn)了安全性，成為臨床常用藥[4]。

然而腦電圖監(jiān)測(cè)顯示，這類藥物誘導(dǎo)的睡眠雖然表面安靜，卻在結(jié)構(gòu)上仍與自然睡眠不同[5]。慢波睡眠減少，快速眼動(dòng)期被延遲，晝夜節(jié)律紊亂?；颊咭归g易醒、早醒，白天反而困倦。并且這些鎮(zhèn)靜催眠類藥物的作用位點(diǎn)廣泛存在于全腦，因此除了讓人鎮(zhèn)靜昏睡，還有很多脫靶效應(yīng)，包括負(fù)面影響情緒和認(rèn)知，甚至誘發(fā)藥物依賴成癮問(wèn)題。人類依舊在用更復(fù)雜的方式按下剎車(chē)，卻沒(méi)有意識(shí)到問(wèn)題也許出在油門(mén)上。

3. 覺(jué)醒機(jī)制被發(fā)現(xiàn)：失眠的關(guān)鍵在于清醒關(guān)不掉

轉(zhuǎn)折發(fā)生在 1998 年。那一年，兩支研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)在小鼠下丘腦中發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的神經(jīng)肽——食欲素（Orexin）[6][7]。這些神經(jīng)元在維持清醒和能量代謝中起關(guān)鍵作用。

后來(lái)，研究者在發(fā)作性嗜睡癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)食欲素神經(jīng)元幾乎完全缺失[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，失去食欲素的小鼠會(huì)在清醒狀態(tài)下突然入睡。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)讓人類第一次從機(jī)制上理解了覺(jué)醒的維持。食欲素系統(tǒng)像一個(gè)晝夜開(kāi)關(guān)：白天分泌高，維持清醒；夜間分泌下降，睡眠啟動(dòng)。部分失眠患者夜間食欲素水平異常偏高，導(dǎo)致覺(jué)醒系統(tǒng)無(wú)法關(guān)閉。睡眠不再是神經(jīng)“關(guān)閉”的結(jié)果，而是覺(jué)醒系統(tǒng)暫時(shí)“關(guān)閉”的結(jié)果。

二十多年后，這一發(fā)現(xiàn)獲得了 2023 年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)[9]。人類終于理解，解決失眠不在于讓大腦更安靜，而在于讓覺(jué)醒系統(tǒng)學(xué)會(huì)在該休息的時(shí)候停下來(lái)。

二、從鎮(zhèn)靜到調(diào)控：藥物科學(xué)的轉(zhuǎn)折

當(dāng)人類終于理解睡眠是清醒系統(tǒng)的暫時(shí)關(guān)閉時(shí)，藥物研究的方向開(kāi)始改變?？茖W(xué)家不再試圖強(qiáng)迫睡眠，而是希望通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，讓覺(jué)醒系統(tǒng)在合適的時(shí)間平穩(wěn)退場(chǎng)。這標(biāo)志著從鎮(zhèn)靜到調(diào)控的轉(zhuǎn)折。

在食欲素系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)后，研究者提出一個(gè)新的設(shè)想：如果能在夜間選擇性地阻斷食欲素信號(hào)通路，使覺(jué)醒系統(tǒng)暫時(shí)沉靜，而其他神經(jīng)功能保持正常，那么就能實(shí)現(xiàn)自然的睡眠啟動(dòng)。由此誕生了雙食欲素受體拮抗劑（Dual Orexin Receptor Antagonist, DORA）[10]。它通過(guò)阻斷 OX1R 和 OX2R 受體，降低清醒驅(qū)動(dòng)，使睡眠恢復(fù)為一種生理過(guò)程。

與傳統(tǒng)的 GABA 受體激動(dòng)劑不同，DORAs 并不讓神經(jīng)整體進(jìn)入抑制狀態(tài)。它只在特定通路上抑制清醒信號(hào)，不會(huì)顯著改變睡眠結(jié)構(gòu)，或認(rèn)知功能下降[11]。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，DORAs 作用下的睡眠與自然睡眠在腦電模式上高度一致，深睡與快速眼動(dòng)期比例正常。

筆者了解到，DORA目前已經(jīng)成藥，并在中國(guó)進(jìn)入臨床應(yīng)用，用于治療成人失眠癥，并且是非精神類管控的普通處方藥。[12]

根據(jù)央視網(wǎng) 2025 年 9 月報(bào)道[13]，在今年的世界睡眠大會(huì)上，來(lái)自意大利、加拿大、德國(guó)、瑞士等國(guó)的多項(xiàng)臨床研究報(bào)告顯示，雙食欲素受體拮抗劑達(dá)利雷生可精準(zhǔn)作用于“過(guò)度覺(jué)醒”這一失眠關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有效誘導(dǎo)自然睡眠而不產(chǎn)生全腦鎮(zhèn)靜，避免傳統(tǒng)藥物的依賴性與次日殘留效應(yīng)，同時(shí)改善失眠患者的日間功能。

意大利比薩大學(xué)教授勞拉·帕拉吉尼（Laura Palagini）團(tuán)隊(duì)發(fā)表的兩年隨訪研究表明，慢性失眠患者在接受達(dá)利雷生治療后，入睡潛伏期顯著縮短、夜間覺(jué)醒減少；療效穩(wěn)定持久，未出現(xiàn)依賴性或反跳性失眠。帕拉吉尼指出，患者常描述早晨醒來(lái)時(shí)的輕松與清晰感。

中國(guó)睡眠研究會(huì)理事長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)特聘教授黃志力在同場(chǎng)會(huì)議上表示，通過(guò)阻斷食欲素通路，可以有效降低大腦的過(guò)度興奮，幫助患者盡快入睡、減少早醒。這一觀點(diǎn)與國(guó)際多中心研究結(jié)果相互印證，進(jìn)一步確立了 DORA 類藥物在失眠治療中的機(jī)制優(yōu)勢(shì)。

總體而言，此類藥物的安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)輕微且短暫。研究者普遍認(rèn)為，其意義不僅在于改善睡眠質(zhì)量，更在于恢復(fù)晝夜節(jié)律的協(xié)調(diào)[14]。

達(dá)利雷生等食欲素受體拮抗劑代表的并不僅是一類新型藥物，更是一種新的治療邏輯。傳統(tǒng)藥物是通過(guò)抑制神經(jīng)活動(dòng)來(lái)迫使睡眠發(fā)生，而新的思路是讓覺(jué)醒系統(tǒng)在正確的時(shí)間關(guān)閉，使睡眠自然展開(kāi)。這種方法更符合睡眠的生理節(jié)律，也更接近真正的恢復(fù)性睡眠。

從巴比妥到 GABA，再到食欲素拮抗劑，人類的研究目標(biāo)經(jīng)歷了一個(gè)完整的轉(zhuǎn)向：從壓制神經(jīng)到理解調(diào)節(jié)，從追求安靜到恢復(fù)節(jié)律。這不僅是藥物科學(xué)的進(jìn)步，也是睡眠研究從現(xiàn)象到機(jī)制的跨越。

三、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)失眠的多層應(yīng)對(duì)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不再把失眠看作單一的睡不著，而是視為由生理、心理和行為共同驅(qū)動(dòng)的節(jié)律紊亂問(wèn)題。治療的核心是重建節(jié)律，而不是依賴外力使人入睡[15]。

第一層：行為與認(rèn)知的重建

失眠認(rèn)知行為療法（Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia, CBT-I）被認(rèn)為是失眠的一線治療方法[16]。它通過(guò)控制臥床時(shí)間、固定起床時(shí)刻、減少睡前焦慮等方式，幫助大腦重新建立臥床與入睡的條件聯(lián)系。研究表明，CBT-I 對(duì)慢性失眠的改善效果穩(wěn)定持久，可顯著縮短入睡潛伏期并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

第二層：節(jié)律的修復(fù)

跨時(shí)區(qū)旅行、輪班、藍(lán)光暴露都會(huì)推遲生物鐘相位。輔助措施包括早晨光照、固定起床時(shí)間、避免咖啡因、睡前遠(yuǎn)離屏幕及促進(jìn)體溫下降等[17]。必要時(shí)可在醫(yī)生指導(dǎo)下短期使用褪黑素或光照療法。

第三層：藥物調(diào)控

當(dāng)行為與節(jié)律干預(yù)不足時(shí)，藥物治療才被考慮。傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥通過(guò)增強(qiáng) GABA 作用抑制神經(jīng)，雖能快速入睡，卻可能破壞睡眠結(jié)構(gòu)并帶來(lái)依賴風(fēng)險(xiǎn)。以達(dá)利雷生為代表的雙食欲素受體拮抗劑提供了新的方向——它通過(guò)調(diào)節(jié)而非鎮(zhèn)靜，讓睡眠在生理節(jié)律中自然發(fā)生[18]。

各國(guó)臨床指南普遍認(rèn)為，藥物治療應(yīng)作為節(jié)律重建的輔助工具，而非主要手段[19]。失眠認(rèn)知行為療法仍被推薦為一線治療，藥物僅在短期或必要時(shí)使用，其最終目標(biāo)是幫助患者恢復(fù)自然入睡能力。

四、結(jié)語(yǔ)

文獻(xiàn)不能白查，我的這個(gè)倒霉的時(shí)差終于還是靠我給自己找的DORA 類藥給控制回來(lái)了，在也不用面對(duì)凌晨三點(diǎn)醒來(lái)瞪著天花板的詭異情景了。最讓我滿意的是這藥的半衰期剛好在8小時(shí)左右，晚上又能起效，早上起來(lái)就代謝了，不會(huì)讓腦子在早上有不清醒的感覺(jué)，只能說(shuō)設(shè)計(jì)這款藥物的人是個(gè)天才。

更令人感嘆得的是，回顧過(guò)去一百年的探索，人類從鎮(zhèn)靜到調(diào)控，從讓大腦安靜到理解節(jié)律，走過(guò)了一條漫長(zhǎng)的科學(xué)之路。

睡眠研究的發(fā)展不只是藥物的更替，更是一種對(duì)清醒與休息關(guān)系的重新認(rèn)識(shí)。早期的藥物讓我們以為睡眠只是神經(jīng)活動(dòng)的暫停，而食欲素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)讓我們第一次真正理解了清醒與睡眠之間的平衡。

今天的失眠治療，已經(jīng)不再是壓抑癥狀，而是幫助身體恢復(fù)調(diào)節(jié)。我們知道，睡眠不是一種被動(dòng)狀態(tài)，而是覺(jué)醒系統(tǒng)的有序關(guān)閉，是大腦和身體主動(dòng)完成的修復(fù)過(guò)程。

現(xiàn)代社會(huì)讓人習(xí)慣用咖啡延長(zhǎng)白天，用褪黑素推遲夜晚。人們希望通過(guò)外力控制節(jié)律，卻忽略了節(jié)律本身才是生命的底層程序。藥物和行為干預(yù)的意義，都不在于制造睡眠，而在于讓身體重新學(xué)會(huì)掌握晝夜的秩序。

科學(xué)的目標(biāo)不是讓人被迫入睡，而是讓身體重新?lián)碛泻螘r(shí)該醒、何時(shí)該睡的能力。當(dāng)覺(jué)醒系統(tǒng)能在夜晚安靜地退場(chǎng)，睡眠就不再是一場(chǎng)斗爭(zhēng)，而是生命節(jié)律的一部分。

本文轉(zhuǎn)載自知乎@極薩學(xué)院冷哲

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