在生物醫(yī)藥投資圈，HER2這個靶點 長期以來被視為創(chuàng)新藥“紅?！?，甚至一度被戲稱為“研發(fā)黑洞”。

上有羅氏的赫賽汀+帕捷特“妥妥聯(lián)合”的專利+商業(yè)化上的封鎖，下有阿斯利康/第一三共DS-8201的降維打擊。對于絕大多數(shù)Biotech來說，立項HER2聽起來像是一個缺乏想象力 、甚至有些“頭鐵”的的決定。

然而，自2023年以來，不僅是AACR和ASCO等學術會議，就連很多BD交易的談判桌上，“HER2新表位”成了一個高頻詞。

尤其是最近，百濟的HER2雙表位雙抗的上市，進一步打開其實體瘤業(yè)務空間；而復宏漢霖也把旗下一款HER2新表位裸抗（HLX-22）當成公司另一大重點去大力推。包括中生、康寧杰瑞都選擇朝HER2這個舊賽道里更深的方向去鉆研。

這其實并不是一場“為了創(chuàng)新而創(chuàng)新”的運動，更多是在ADC走向深水區(qū)、當所有的毒素和連接子技術都卷無可卷時，資本和產(chǎn)業(yè)終于回過頭來，重新審視那把“鑰匙”到底該插在鎖孔的哪個位置。

為什么是“現(xiàn)在”？

要理解“HER2新表位”的價值，我們需要先來看看HER2賽道底層邏輯的演變。

HER2 （人表皮生長因子受體2） 是一個在各種實體瘤里都有很廣泛表達的靶點， 并且和愈后嚴重相關。

Genentech在1984年克隆了該基因，羅氏后來入住Genentech之后，其強大的商業(yè)運營能力也把HER2抗體這個方向推向了神壇。1998年第一款HER2抗體正式獲批， 自此大幅刷新了HER2陽性乳腺癌的總生存期，也正式開啟了HER2靶向治療的時代。這， 也就是后來的赫賽汀（曲妥珠單抗）。

不過， 在單抗時代，藥物開發(fā)的邏輯是阻斷（Blockade）， 曲妥珠單抗結合在HER2胞外結構域IV（Domain IV），主要負責阻斷信號傳導并呼叫免疫細胞；帕妥珠單抗結合在結構域II（Domain II），主要阻止HER2與其他受體二聚化。 那時候，評價一個抗體好不好的標準是“誰堵得嚴”。

而另一邊，羅氏為了盡可能延長其雙妥的產(chǎn)品生命周期，也在這一靶點上設置了相當嚴密的專利叢林。

因此，那幾年覬覦赫賽汀這個超級金蛋的追隨者們，需要做的是如何在既不碰到專利侵權的前提下，又能去找到一個各方面綜合能力打得過曲妥的抗體（三生的賽普汀有這方面的一些影子）。這就很難了。

所以其實那幾年“新表位”這個概念已經(jīng)存在一些時間了，但真正能走向商業(yè)化落地的不多。

而到了ADC和雙抗時代，邏輯徹底變了。

ADC不需要抗體去“堵門”，只需要抗體充當“運載火箭”，把背后的毒素帶進屋里。這就帶來了一個決定生死的新指標——內(nèi)吞效率。

因為科學家發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的曲妥珠單抗位點，內(nèi)吞速度并不是最快的。而一些過去被忽略的“新表位”，一旦被結合，能像拉鏈一樣誘導受體構象改變，促使受體快速翻轉、進入細胞。為了讓ADC毒素殺傷力最大化，行業(yè)急需換一把“開門更快”的鑰匙。

雙抗的機理跟ADC有一些相通的地方，都是一面拉扯一面發(fā)揮作用，因此邏輯也類似。

此外，HER2雖然作為一個廣泛表達的基因，但過去這么些年只在乳腺癌領域掀起大的水花（胃癌領域也只是一點小浪），HER2上不同的位置的突變其實在各腫瘤分布也各有側重。從需求側看，借助HER2這顆“老樹”上去結一些新枝，也推動著業(yè)界朝著各種“新表位”去做更深的探索。

當然，這期間，隨著冷凍電鏡技術的普及，也讓研發(fā)人員能以原子級的上帝視角觀察抗原結構。哪里有坑、哪里有縫，一目了然。這讓尋找差異化表位從一種“玄學”變成了可被工程化實現(xiàn)的“科學”。

巨頭VS本土企業(yè)的“同題異構”

其實，羅氏作為HER2的開山鼻祖，自然不會錯過“新表位”這個全新的可耕耘空間廣的方向。在TDM-1之后，羅氏其實也開發(fā)了一款不同于曲妥和帕妥表位的新型HER2 ADC DHES0815A，結合在HER2 ECD的結構域I。

然而，或許是在“三駕馬車”上吃過太多的紅利，羅氏在這款藥上繼續(xù)延續(xù)了其“流年不利”的命運。

DHES0815A相較于TDM-1，雖然用上了新一代可降解linker，但是卻非主流地選擇了一種低活性的PBD二聚體作為payload。這是一種強效的細胞毒素，據(jù)分析，羅氏的設計思路是為了更好的和曲妥聯(lián)用，但終究還是因為安全性問題折戟在了一期臨床。

在HER2“新表位”這個賽道耕耘的外企，還有一個比較出圈的是Merus（MCLA-128），這是一個靶向Her2和Her3的雙特異性抗體藥物，去年年底拿到了FDA的批準，算是這個賽道走的快的。不過適應證是NRG1陽性PDAC和NSCLC，從這個結果看HER2在其中起到的作用似乎不大。Merus于今年9月被“License out宗師”——Genmab以80億美元購入囊中，也算是對其雙抗平臺的認可。

除此之外，這個賽道就很少有MNC的影子了，反倒是國內(nèi)企業(yè)，這兩年朝這個方向多走了幾步。

百濟這次獲批的HER2新表位雙抗（澤尼達妥單抗），是2018年11月份以4000萬美元首付款+3.9億里程碑從Zymeworks手里拿到的，包含亞洲（除日本）、澳洲的權益；后者在24年又把全球其它地區(qū)權益賣給了Jazz制藥（名氣不大，但也是全球TOP50藥企）。

盡管這款藥只有“圍大中華區(qū)”權益，但百濟為了振興其實體瘤管線厚度，如今在國內(nèi)把Z藥艱難推到落地。與之相對應的，Imdelltra因為沒有全球權益，就直接一賣了之。

這大抵上也一定程度呼應了他們那句話：百濟沒有遠離神州。

雖然如今做新表位，大家都肯定奔著ADC或雙抗去，但復宏漢霖仍舊選擇做了一款裸抗，復宏為什么要頭鐵？

復宏自己有一個曲妥珠單抗（biosimilar），HLX22結合在Domain IV，但位置與曲妥珠單抗不重疊。這意味著它可以和曲妥珠單抗同時結合在一個HER2分子上，形成“雙重鎖定”，能大幅提升受體的內(nèi)吞和降解速率。

復宏最關鍵的點在于適應證上，他選擇了胃癌，而不是去卷乳腺癌。

胃癌患者通常身體虛弱，且胃壁較薄。ADC藥物雖然療效好，但其高發(fā)的間質(zhì)性肺炎（ILD）和消化道毒性，讓醫(yī)生在治療高齡或體弱患者時顧慮重重。

“曲妥+22”，這是一個“無毒素、高安全性”的純抗體組合。在一線胃癌治療中，如果能用這個組合達到優(yōu)效，就能完美避開ADC的毒性鋒芒，填補“安全性與療效兼得”的市場空白。

因此，對于復宏漢霖而言，HLX22不僅是一款創(chuàng)新藥，更多也是為了漢曲優(yōu)的生命周期延長線。畢竟，漢曲優(yōu)目前一年賣快30億，這是實實在在已經(jīng)在手里的現(xiàn)金流，不是麥肯錫/BCG們在PPT里畫的餅，確定性要高得多。

除此之外，康寧杰瑞在046（PD-1/CTLA-4）完敗之后，目前也在HER2 新表位這個方向找到新路子，026（HER2雙抗）和003（HER2雙表位ADC）都找到了石藥這跟大腿抱上了，也在胃癌領域拿到一些值得看的數(shù)據(jù)。

中生也在今年ASCO公布了一款HER2雙表位ADC（TQB2102），適應證還是圍繞乳腺癌（不過選了“新輔助治療”這個難啃但有肉的方向），7月份拿到了CDE的突破性療法。

當然，百利天恒的EGFR/HER3雙抗ADC一定程度上也算是這一方向，而他做出來的大BD，也是提振了市場對HER2雙抗ADC管線的估值預期。

在HER2新表位這個方向，還有個大玩家不得不提，就是百奧賽圖。

與復宏漢霖深耕一款藥不同，百奧賽圖在HER2新表位上的布局更像是一個平臺型故事。他們不賭某一個特定的表位，而是利用全人源小鼠抗體平臺（RenMice），把HER2蛋白上所有能結合的角落都篩了一遍。

百奧賽圖HER2×TROP2 BsADC海報

百奧賽圖的定位是行業(yè)里的“賣鏟人”。既然全球藥企都在做ADC，但很多公司有毒素卻缺好抗體，百奧賽圖就提供這些針對新表位的、具有清晰知識產(chǎn)權的抗體序列。

這種模式的BD溢價極高。

對于MNC來說，直接買一個經(jīng)過驗證內(nèi)吞速度快、且沒有專利糾紛的抗體序列，是開發(fā)下一代ADC最高效的路徑。這是一種偏向于產(chǎn)品型Biotech企業(yè)的輕資產(chǎn)邏輯，關注點在于BD交易的頻率和首付款金額。

結語

HER2的故事講了三十年，看似講完了，其實才剛剛開始下半場。

雖然在曲妥珠單抗的序列上做“微創(chuàng)新”已無利可圖，不過，新”不等于“好”。改變結合位點是一把雙刃劍。有些新表位結合后，可能會導致HER2蛋白結構發(fā)生不可預知的扭曲，反而暴露了正常組織（如心肌細胞）的結合位點，帶來脫靶毒性。

此外，除了復宏漢霖這個特殊的案例，HER2新表位更多還是適合朝著ADC和雙抗的方向去挖掘。

新表位的探索，本質(zhì)上是中國生物醫(yī)藥行業(yè)從“跟隨”走向“開創(chuàng)”的一個縮影。它標志著本土Biotech開始有底氣，跳出跨國巨頭劃定的安全區(qū)。

當然，資本市場的鐘擺永遠在狂熱與冷寂間擺動。

接下來的兩三年，將是新表位資產(chǎn)的“去偽存真”時刻，隨著臨床數(shù)據(jù)的讀出，我們或許會看到大量跟風項目的出清，估值泡沫會破裂。但那些真正掌握了差異化“鑰匙”、能解決ADC耐藥或毒性痛點的企業(yè)，將在全球BD的談判桌上獲得最高的定價權。

參考文獻：

Nature:HER2靶點最新綜述an update，

Of studies

從失敗的案例中學習：羅氏HER-2 ADC DHES0815A，終不似少年游

延申閱讀：

投資丨產(chǎn)業(yè)分析丨故事丨觀察

歡迎點個喜歡并留言討論，筆者盡可能認真回答