編者按：糖尿病是全球范圍內(nèi)最常見的代謝疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者數(shù)量已超過8億。自從首次發(fā)現(xiàn)胰島素以來，人類在面對糖尿病的百年治療歷史中，已經(jīng)開發(fā)出了多種基于不同機制的糖尿病療法，為數(shù)以億計的患者帶來新生。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括糖尿病在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

糖尿病的百年治療史

1923年，外科醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）與生理學家約翰·麥克勞德（John Macleod）共同摘得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們在1921年發(fā)現(xiàn)了能快速降低血糖的成分——胰島素，這一里程碑式的成就徹底改寫了糖尿病的治療格局，也讓他們在僅僅兩年后站上科學圣殿。

在發(fā)現(xiàn)胰島素之前，糖尿病面臨著無藥可治的窘境?？茖W界逐漸認識到，糖尿病包含不同的作用機制：1型糖尿病多見于青少年，是指免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細胞，使其無法產(chǎn)生胰島素；2型糖尿病以胰島素抵抗為主。根據(jù)1910年的數(shù)據(jù)，當時大部分1型糖尿病患兒在確診后不到兩年死亡。2型糖尿病進展較慢，但長期來看也會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥。

圖片來源：123RF

胰島素的出現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運，尤其是讓1型糖尿病不再是生存期短暫的“絕癥”。但在早期，胰島素的制備困難。直到重組DNA技術(shù)出現(xiàn)，胰島素才實現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)。1982年，首個生物合成人胰島素產(chǎn)品問世；隨后，多種胰島素類似物陸續(xù)獲批，幫助患者控制血糖。

對于2型糖尿病，科學界從致病機制出發(fā)，在20世紀中葉找到了能讓身體自行調(diào)節(jié)血糖的口服降糖藥?；请孱悾╯ulfonylureas）藥物能刺激胰島β細胞分泌胰島素，讓患者無需注射即可維持血糖水平；雙胍類（biguanides）化合物不僅能降低血糖，還能改善胰島素敏感性，其中二甲雙胍這一“老藥”更是在心血管疾病、癌癥、抗衰老等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

隨著研究深入，科學界逐漸意識到糖尿病影響的不只是血糖，而是整個代謝網(wǎng)絡(luò)。在胰腺之外的器官，科學家們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新的糖尿病治療靶點。

20世紀70年代，科學家發(fā)現(xiàn)了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2尤為關(guān)鍵，在腎近端小管中負責約90%的葡萄糖再吸收。抑制該蛋白，就能阻止腎臟將糖重新吸收，從而降低血糖。

基于這一機制，多個研究團隊通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了一系列穩(wěn)定、可口服的選擇性SGLT2抑制劑。自2013年起，已有數(shù)款SGLT2 抑制劑獲批上市，用于2型糖尿病的治療。這類藥物最初被視作單純的“排糖藥”，但臨床研究顯示它們還能顯著降低心衰風險、保護腎功能，使其成為本世紀糖尿病治療的一項重要創(chuàng)新。

GLP-1：糖尿病治療新熱點

治療2型糖尿病的另一條關(guān)鍵線索來自腸道。20世紀70年代末，麻省總醫(yī)院的內(nèi)分泌學家喬爾·哈本納（Joel Habener）團隊利用重組DNA技術(shù)克隆出胰高血糖素前體基因序列后，意外發(fā)現(xiàn)基因還能編碼一類未知的肽序列。1982年，他們證實這些肽在腸道中被加工為一類可促進胰島素分泌、降低血糖的激素，命名為胰高血糖素樣肽（Glucagon-Like Peptides，簡稱GLPs）。我們熟知的GLP-1正是其中一員。

隨后，在哈本納實驗室，又有多個關(guān)于GLP-1的重磅發(fā)現(xiàn)誕生：斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）明確了GLP-1的活性片段，并證實GLP-1以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌；丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）博士發(fā)現(xiàn)GLP-1不但增強胰島素分泌，還能促進β細胞增殖。幾乎同期，哥本哈根大學的延斯·霍爾斯特（Jens Holst）教授也獨立驗證了GLP-1的降糖效果。

由此，GLP-1成為備受關(guān)注的潛在治療靶點。但天然GLP-1存在致命缺陷：其半衰期僅數(shù)分鐘，很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，無法直接用于治療。科學家因而同步開啟了兩條優(yōu)化路線：開發(fā)DPP-4抑制劑以延長內(nèi)源性GLP-1作用，以及設(shè)計更穩(wěn)定的GLP-1類似物。

這兩條路徑最終都取得突破。自2006年起，多款DPP-4抑制劑獲批，為患者提供了溫和、低風險的控糖方式。

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而在GLP-1類似物的開發(fā)上，美國國立衛(wèi)生研究院的科學家從一種沙漠毒蜥的唾液中找到了穩(wěn)定性更高的exendin-4，并催生出于2005年獲批的首款GLP-1受體激動劑Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta的獲批是2型糖尿病治療史上的重要里程碑，不過這款藥物需要每日注射兩次，使用不夠便利。

隨后，諾和諾德的羅蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士帶領(lǐng)團隊通過分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，相繼開發(fā)出每日一次注射的Victoza（利拉魯肽，liraglutide），以及半衰期達到165小時、每周只需注射一次的GLP-1類似物Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）。

近年來，GLP-1藥物進入“雙靶點”時代。禮來的 Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）同時激活GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，顯著提升血糖控制能力。另外，還有數(shù)款GLP-1受體激動劑類藥物獲批上市。這些藥物的誕生重塑了糖尿病治療格局，并且展現(xiàn)出了強勁的減重效果，成為近些年的明星分子類型。

前文介紹的靶點與療法類型，只是糖尿病療法探索的一個縮影。僅在過去25年間，就有數(shù)十款以2型糖尿病為適應(yīng)癥的創(chuàng)新療法問世；1型糖尿病患者也在近期迎來了首款細胞療法的獲批。

糖尿病治療新靶點涌現(xiàn)

除了已獲批療法，科學界仍在尋找有望革新糖尿病治療的新靶點與治療策略。

2023年的一篇《科學》論文就發(fā)現(xiàn)，腸道菌群分泌的DPP-4進入宿主體內(nèi)后，同樣能降解宿主的GLP-1，誘導(dǎo)糖耐量異常。因此，研究首次指出菌源DPP-4是2型糖尿病的新型治療靶點，并且發(fā)現(xiàn)了特異性靶向菌源DPP-4的潛力分子，為靶向腸道菌群的代謝性疾病治療帶來新的突破。

另一項源自腸道菌群的潛在靶點發(fā)現(xiàn)，來自一項《細胞》期刊的研究。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的一種特殊膽汁酸——色氨酸膽酸（Trp-CA）在血糖調(diào)控中起到關(guān)鍵作用，其通過激活特定受體MRGPRE來改善血糖控制的分子機制。這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病治療提供了新的潛在藥物靶點和治療策略。

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今年的一項《科學》研究則揭示了2型糖尿病治療的另一個潛在靶點。研究指出，腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）通過激活內(nèi)皮細胞中的Gαs-PKA-PTP1B軸，抑制了血管內(nèi)皮細胞的胰島素信號傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致肥胖相關(guān)2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。因此，靶向這一信號通路，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療中具有廣泛前景。

此外，就在一項本周剛剛上線于《自然》雜志的研究中，一支聯(lián)合團隊發(fā)現(xiàn)，一種聚合物能在不破壞皮膚結(jié)構(gòu)的情況下迅速滲入皮膚。該聚合物與胰島素聯(lián)用時，可促進胰島素經(jīng)皮膚進入體循環(huán)，在調(diào)節(jié)血糖的關(guān)鍵組織中積累。在糖尿病小鼠與豬模型實驗中，該策略可在1-2小時內(nèi)將血糖水平降至正常范圍，效果與注射胰島素相當，并可維持正常血糖水平長達12小時，有望改寫胰島素遞送方式。

一體化CRDMO平臺賦能新藥研發(fā)

回望過去一個世紀，從胰島素的發(fā)現(xiàn)到一系列療法的演變，糖尿病認知與治療領(lǐng)域的持續(xù)突破為數(shù)以億計的患者帶來新生。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中為其中多款療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法來到患者身邊。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速問世。

以GLP-1藥物為例，在GLP-1多肽藥物開發(fā)熱潮到來之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動新一代糖尿病藥物的開發(fā)進程，造福全球患者。

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