近日，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院戚建平團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究成果發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Science Advances》，研究通過(guò)將細(xì)菌外泌體與脂質(zhì)納米顆粒融合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腸道關(guān)鍵益生菌LGG（鼠李糖乳桿菌）的特異性靶向。這種被稱(chēng)為BEV-LNP的仿生納米顆粒，成功負(fù)載了具有治療功能的miRNA，并通過(guò)促進(jìn)益生菌產(chǎn)生有益代謝物I3A，在急性和慢性結(jié)腸炎動(dòng)物模型中顯示出顯著治療效果，為炎癥性腸�。↖BD）治療提供了創(chuàng)新策略。

負(fù)載miRNA的仿生納米顆粒調(diào)控腸道微生物以改善炎癥性腸�。↖BD）的示意圖

仿生納米顆粒的設(shè)計(jì)與構(gòu)建

具有最佳攝取效率的負(fù)載miRNA的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）的制備

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將細(xì)菌外泌體與脂質(zhì)納米顆粒結(jié)合，構(gòu)建了一種新型遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)核心優(yōu)勢(shì)在于能夠特異性靶向特定腸道細(xì)菌，避免了對(duì)其他菌群的非特異性影響。

研究人員首先篩選了不同大小和表面電荷的脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），發(fā)現(xiàn)大小為200納米、帶正電荷的LNPs被LGG攝取的效率最高。隨后，他們從LGG培養(yǎng)上清中提取細(xì)菌外泌體（BEVs），并通過(guò)擠壓方式將BEVs與LNPs融合，形成BEV-LNPs復(fù)合體。

這種仿生設(shè)計(jì)使BEV-LNPs繼承了LGG外泌體的表面蛋白和脂質(zhì)成分，使其能夠被LGG識(shí)別和內(nèi)化。透射電鏡和納米顆粒追蹤分析顯示，BEV-LNPs呈現(xiàn)出典型的球形囊泡結(jié)構(gòu)，大小均一。蛋白質(zhì)組學(xué)分析證實(shí)，BEV-LNPs保留了原始BEVs的大部分蛋白組成，這些蛋白與細(xì)菌包膜結(jié)構(gòu)和生物合成過(guò)程相關(guān)，為同源靶向提供了分子基礎(chǔ)。

源自鼠李糖乳桿菌的細(xì)菌外泌體（BEVs）及BEV-LNP復(fù)合物的表征

精準(zhǔn)靶向與腸道穩(wěn)定性

BEV-LNP在體外對(duì)同源細(xì)菌的靶向性研究

BEV-LNPs的優(yōu)勢(shì)在于其精準(zhǔn)靶向能力。體外實(shí)驗(yàn)表明，BEV-LNPs對(duì)同源LGG的攝取效率顯著高于對(duì)大腸桿菌的攝取。這種特異性源于BEV-LNPs表面保留的LGG膜蛋白成分，能夠被LGG識(shí)別。

研究人員還評(píng)估了BEV-LNPs在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性。模擬胃腸液實(shí)驗(yàn)顯示，盡管在胃液和腸液中BEV-LNPs的大小和電荷會(huì)發(fā)生變化，但在模擬結(jié)腸液中，其結(jié)構(gòu)和功能保持相對(duì)穩(wěn)定。

口服BEV-LNPs后，體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)顯示其在腸道保留時(shí)間較長(zhǎng)，且在主要器官中未檢測(cè)到異常熒光信號(hào)，表明其具有良好的生物安全性。此外，BEV-LNPs能有效保護(hù)負(fù)載的miRNA免受降解，提高其在腸道環(huán)境中的遞送效率。

BEV-LNP在胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性及其對(duì)腸道微生物組的調(diào)節(jié)作用

治療機(jī)制與效果

BEV-LNP對(duì)DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎的治療效果

研治療策略基于之前的發(fā)現(xiàn)，即植物來(lái)源的mdo-miR-7267-3p能夠下調(diào)LGG中的ycnE基因表達(dá)，促進(jìn)有益代謝物I3A的產(chǎn)生。I3A是芳香烴受體（AhR）的激動(dòng)劑，能夠刺激IL-22的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腸上皮修復(fù)并抑制炎癥。

在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型中，BEV-LNP與5-ASA聯(lián)合使用顯著改善了小鼠的體重變化、結(jié)腸長(zhǎng)度和組織病理學(xué)表現(xiàn)。同時(shí)，結(jié)腸炎相關(guān)的促炎細(xì)胞因子水平下降，而抗炎細(xì)胞因子水平上升。

在IL-10缺陷型慢性結(jié)腸炎模型中，BEV-LNP同樣表現(xiàn)出良好的治療效果，不僅改善了腸道屏障功能，還提高了有益菌群的豐度和多樣性。16S rRNA測(cè)序分析顯示，BEV-LNP處理增加了乳酸桿菌的相對(duì)豐度，改善了腸道微生物群落結(jié)構(gòu)。

BEV-LNP對(duì)IL-10?/? 誘導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎的治療效果

研究意義與未來(lái)展望

BEV-LNP技術(shù)的真正突破在于它改變了炎癥性腸病的治療范式：從傳統(tǒng)的抗炎藥物到精準(zhǔn)調(diào)控腸道微環(huán)境。為IBD治療提供了新思路，實(shí)現(xiàn)了從“抗菌”到“調(diào)菌”的策略轉(zhuǎn)變。與單純補(bǔ)充益生菌相比，通過(guò)納米技術(shù)調(diào)控腸道原有菌群可能更有利于長(zhǎng)效穩(wěn)態(tài)的建立。

隨著細(xì)菌源性囊泡研究深入，以及乳酸桿菌免疫調(diào)節(jié)機(jī)制更加明晰，基于微生物的精準(zhǔn)調(diào)控策略有望在更多消化系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮作用，為全球數(shù)百萬(wàn)IBD患者提供新的治療選擇

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw5984

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