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前言

免疫檢查點抑制劑，特別是程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體，已徹底改變了晚期非小細胞肺癌的治療格局。對于腫瘤細胞PD-L1表達TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療展現(xiàn)出優(yōu)異的療效與可控的安全性，并于2016年獲FDA批準用于一線治療。后續(xù)研究進一步證實，即便在PD-L1低表達人群中，免疫聯(lián)合化療或雙免疫聯(lián)合（如Nivolumab加Ipilimumab）方案亦能帶來相較于化療的生存獲益。然而，盡管取得了顯著進展，絕大多數(shù)患者最終仍將面臨免疫治療失效的臨床挑戰(zhàn)，這構(gòu)成了當前NSCLC治療領(lǐng)域的核心困境。

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免疫治療耐藥的機制

免疫治療耐藥是一個由多重因素驅(qū)動的復雜生物學過程，涉及腫瘤細胞內(nèi)在機制與腫瘤微環(huán)境外在機制的動態(tài)相互作用。

1. 腫瘤細胞內(nèi)在機制

腫瘤細胞通過其高度的可塑性進行適應(yīng)性演化。關(guān)鍵機制包括：激活抗凋亡信號通路以增強生存能力；通過表觀遺傳學修飾（如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑）沉默抗原呈遞相關(guān)基因（如HLA、B2M），從而逃逸T細胞識別；下調(diào)趨化因子（如CXCL9、CXCL10）的表達或激活免疫抑制程序（如IDO1）；以及發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，后者不僅促進腫瘤轉(zhuǎn)移，還常伴隨PD-L1表達上調(diào)，進一步增強免疫逃逸能力。此外，關(guān)鍵信號通路的異常亦可系統(tǒng)性擾亂抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2. 腫瘤微環(huán)境外在機制

腫瘤細胞主動塑造并利用其周圍的免疫抑制性微環(huán)境。腫瘤相關(guān)成纖維細胞通過高表達PD-L1直接抑制T細胞功能；腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化為M2型，分泌白介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等免疫抑制性細胞因子；腫瘤相關(guān)中性粒細胞亦可轉(zhuǎn)化為N2型，阻礙免疫細胞浸潤。此外，致密的細胞外基質(zhì)形成物理屏障，阻礙免疫細胞和藥物向腫瘤內(nèi)部的滲透。缺氧、酸性微環(huán)境以及持續(xù)的抗原刺激導致的T細胞耗竭，共同促成“免疫沙漠”或“免疫排除”狀態(tài)，使免疫治療難以奏效。

3. 其他影響因素

腸道微生物組的作用日益受到關(guān)注。特定“有益菌”（如粘液乳桿菌）可促進T細胞活化，增強免疫治療效果；反之，腸道菌群失調(diào)或抗生素的使用可能削弱療效。此外，質(zhì)子泵抑制劑等常用藥物亦可能通過改變腸道菌群而影響ICI療效。腫瘤轉(zhuǎn)移部位亦是一個重要變量，不同器官的微環(huán)境（如肝臟、骨骼的“免疫沙漠”特性）可導致原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。

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耐藥的臨床表型與生物標志物探索

臨床上，耐藥現(xiàn)象呈現(xiàn)異質(zhì)性：

• 繼發(fā)性耐藥：最常見，約占60-70%，指初始有效后，經(jīng)一段時間（通?！?個月）后疾病進展。

• 原發(fā)性耐藥：約占5-20%，指從治療初始即無效或短期內(nèi)快速進展。

• 超進展：發(fā)生率約10-20%，特征為治療后腫瘤生長速率顯著加快，多見于腫瘤負荷大、TMB低、PD-L1低表達、肝轉(zhuǎn)移或特定基因擴增的患者。

• 寡進展：僅少數(shù)病灶進展，可考慮局部治療（如放療）聯(lián)合原系統(tǒng)治療方案。

• 假性進展：影像學上腫瘤增大，但實為免疫細胞浸潤，需結(jié)合臨床與后續(xù)影像學評估確認。

面對復雜的耐藥機制，開發(fā)可靠的預測性生物標志物是當前亟待解決的臨床需求。理想的標志物應(yīng)能揭示耐藥原因并指導后續(xù)治療選擇。目前的研究方向包括：

• 組織生物標志物：基因突變特征（如KRAS伴STK11/KEAP1共突變提示預后不良）、HLA基因多樣性、腫瘤突變負荷、腫瘤浸潤免疫細胞表型（炎性、排除型、沙漠型）及T細胞受體庫多樣性等。

• 液體活檢標志物：循環(huán)腫瘤DNA水平及其動態(tài)變化、循環(huán)腫瘤細胞、血清乳酸脫氫酶、細胞因子譜（如IL-6, IL-8, TGF-β）及外泌體（如攜帶PD-L1或特定RNA的外泌體）等。

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耐藥后的治療策略與未來方向

目前，ICI耐藥后的二線治療選擇有限，療效普遍不理想。多西他賽單藥長期作為標準治療，聯(lián)合抗血管生成藥物（如雷莫蘆單抗）僅帶來溫和的生存改善。因此，探索新型治療策略至關(guān)重要。

1. 免疫治療的升級與聯(lián)合

• 更換或聯(lián)合ICI：嘗試換用另一種PD-1/PD-L1抑制劑，或采用雙免疫聯(lián)合（如PD-1加CTLA-4或LAG-3抑制劑）。

• 雙特異性抗體：開發(fā)能同時靶向兩個免疫檢查點或腫瘤抗原與免疫細胞的雙特異性抗體，以更精準地激活免疫反應(yīng)。

2. 改造腫瘤微環(huán)境

• 抗血管生成聯(lián)合免疫：如PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑或雙特異性抗體（如Ivonescimab），旨在正常化腫瘤血管，改善免疫細胞浸潤。

• 靶向其他抑制性細胞：如靶向TAM的藥物（盡管部分III期試驗失?。蛲ㄟ^ATR抑制劑激活STING通路以增強免疫原性。

3. 抗體偶聯(lián)藥物的應(yīng)用

ADC在NSCLC中針對TROP2、MET、CEACAM5等靶點的研發(fā)正在推進。然而，早期在ICI耐藥人群中的試驗結(jié)果未達預期，提示需要更精準的生物標志物篩選。ADC與ICI的聯(lián)合具有理論協(xié)同性：ADC誘導的免疫原性細胞死亡可激活免疫系統(tǒng)，形成“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化。

4. 靶向特定耐藥突變

針對STK11、NFE2L2（KEAP1）等驅(qū)動耐藥的基因突變，開發(fā)相應(yīng)的抑制劑（如REST corepressor 1抑制劑、MGY825）或采用PROTAC技術(shù)降解關(guān)鍵蛋白，是精準醫(yī)學的體現(xiàn)，但面臨對機制理解不足的挑戰(zhàn)。

5. 過繼性細胞療法與新型免疫療法

• T細胞銜接器：如雙特異性T細胞銜接器，能同時結(jié)合腫瘤抗原（如DLL3）和T細胞表面CD3，無需MHC限制即可介導T細胞殺傷。

• 過繼性細胞療法：包括腫瘤浸潤淋巴細胞療法、T細胞受體工程化T細胞和CAR-T細胞，在實體瘤中面臨腫瘤微環(huán)境抑制、持久性差和毒性等挑戰(zhàn)。

• 治療性癌癥疫苗：旨在通過遞送腫瘤抗原（如mRNA新抗原疫苗）訓練免疫系統(tǒng)，但在晚期耐藥NSCLC中療效受限于免疫抑制微環(huán)境。

• 腫瘤內(nèi)免疫治療：將免疫調(diào)節(jié)劑（如TLR或STING激動劑）直接注射至腫瘤內(nèi)，以誘導局部強效免疫反應(yīng)，同時減少全身毒性。

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小結(jié)

免疫治療耐藥是晚期NSCLC治療中一個復雜且普遍的臨床挑戰(zhàn)。盡管多種克服耐藥的新策略正在涌現(xiàn)，但要將其轉(zhuǎn)化為確切的臨床獲益，不僅需要生物學上的持續(xù)創(chuàng)新，更需要在臨床試驗方法學上進行適應(yīng)性變革，特別是采用更靈活、更依賴生物標志物的精準設(shè)計。未來的突破將依賴于基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學與臨床實踐的深度融合。

參考文獻：

Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway? Nat Rev Clin Oncol. 2025 Nov;22(11):806-830.

臨床實驗患者招募1

用藥和機制

Her-3-ADC+奧希替尼單臂

疾病適應(yīng)癥

初治、經(jīng)治非小細胞肺癌

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隊列1：一線EGFR的非鱗非小細胞肺癌

隊列2：EGFR-TKI耐藥的非鱗非小細胞肺癌（未用化療）

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