動物偏頭痛模型是研究偏頭痛發(fā)病機制和評估治療藥物的重要工具。由于動物無法主觀報告“頭痛”，目前主要通過模擬偏頭痛的核心病理特征（如三叉神經血管系統(tǒng)激活、中樞敏化、自發(fā)性疼痛行為等）結合可量化的行為學來建立模型。

基于三叉神經血管學說的偏頭痛動物模型，主要通過激活三叉神經-血管通路模擬偏頭痛的核心病理過程。

硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG）誘導模型

原理：NTG 在體內代謝生成一氧化氮（NO）引發(fā)血管擴張、三叉神經節(jié)激活和中樞敏化，模擬偏頭痛發(fā)作。

方法：腹腔注射 NTG（通常10 mg/kg），30–60 分鐘后出現(xiàn)痛覺過敏。

檢測指標：

面部或爪部機械/熱痛覺過敏（von Frey、熱板測試）

自發(fā)性疼痛行為（如理毛減少、蜷縮）；煩躁不安、兩耳發(fā)紅、前肢頻繁搔頭、爬籠次數(shù)增加等；給藥后 3分鐘左右即可出現(xiàn)耳紅和搔頭行為（部分研究報道為30分鐘），搔頭頻率在30–60分鐘上升，90分鐘達高峰，約3小時后逐漸消失。

優(yōu)點：操作簡單、可重復性好，廣泛用于藥物篩選

局限：急性模型，難以模擬慢性偏頭痛或先兆。

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三叉神經節(jié)刺激模型

通過電刺激或化學刺激（如辣椒素、CGRP）三叉神經節(jié)，誘導硬腦膜血管擴張及無菌性神經源性炎癥模擬偏頭痛時由三叉?zhèn)魅肜w維釋放CGRP、P物質（SP）和神經激肽A（NKA）等遞質所引發(fā)的血管反應和痛覺敏化。

行為學觀察：

記錄電刺激后大鼠是否出現(xiàn)節(jié)律性抖動、頻繁甩頭、過度理毛等異常行為，并統(tǒng)計其發(fā)生頻率和持續(xù)時間變化；

機械痛閾檢測：使用von Frey纖毛對眶周區(qū)域進行測試，比較電刺激前后顏面部機械痛閾的降低程度。

兩項指標均顯著改變可判定偏頭痛模型建立成功。

皮層擴散性抑制（Cortical Spreading Depression, CSD）模型，模擬有先兆偏頭痛

在動物中，通過化學（如KCl、NMDA）、機械（針刺）或電刺激皮層均可誘發(fā)CSD，進而促進NO、P物質、CGRP等遞質釋放及c-Fos、神經生長因子等痛覺相關蛋白表達，從而模擬偏頭痛病理過程。

具體實驗步驟：

成年C57BL/6小鼠經立體定位手術將微量注射針精準植入右側側腦室。術后恢復至少5–7天，確保動物狀態(tài)穩(wěn)定。實驗時，通過微量注射泵向側腦室緩慢注入1–2 μL的高濃度氯化鉀溶液（KCl，1–2 M）以模擬偏頭痛發(fā)作時腦脊液中離子環(huán)境的異常變化；對照組則注射等體積的人工腦脊液（aCSF）或等滲NaCl溶液。

注射后30–90分鐘內進行行為學評估：

使用von Frey纖毛刺激胡須墊區(qū)域檢測面部機械性痛覺過敏，記錄引起縮頭或甩頭反應的閾值；

在明暗箱中測試畏光行為（記錄小鼠在明亮區(qū)停留時間）；并觀察自發(fā)性疼痛相關行為，如眼瞼閉合、理毛減少及活動量下降。

綜合自動行為分析系統(tǒng)及視頻錄像的系統(tǒng)記錄實驗動物的行為改變。對動物進行評估，諸如：移動、靜止、理毛、僵直、抬爪、進食、飲水、無目的咀嚼、順時針和逆時針轉向、甩頭以及甩干動作等。

活動減少：總移動距離下降，反映不適狀態(tài)。

總之，該模型通過CSF溶質擾動繞過傳統(tǒng)血管或皮層機制，直接揭示了TG神經元對腦脊液微環(huán)境變化的敏感性，為偏頭痛的外周起源提供了新的實驗證據。

遺傳性偏頭痛模型（如 FHM 突變小鼠）

代表品系：CACNA1A（FHM1）、ATP1A2（FHM2）突變小鼠。

特點：自發(fā)性 CSD 閾值降低，對偏頭痛觸發(fā)因素更敏感。

目的：研究家族性偏癱型偏頭痛的發(fā)病機制。

其他檢測方法：

微型顯微鏡成像作為偏頭痛研究領域的新工具，能夠在自由活動的小鼠中實時、動態(tài)地觀測腦膜血管反應與神經元活動，突破了傳統(tǒng)麻醉狀態(tài)下成像的局限。

Fig1 微型顯微鏡在偏頭痛模型中進行血管成像

文獻引用：

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• Degel C, Zitelli K, Zapata J, Nassi J, Botta P. Harnessing Miniscope Imaging in Freely Moving Animals to Unveil Migraine Pathophysiology and Validate Novel Therapeutic Strategies. Synapse. 2024 Nov;78(6):e70001. doi: 10.1002/syn.70001. PMID: 39567365; PMCID: PMC11578939.

• Harriott, A. M., L. C. Strother, M. Vila-Pueyo, and P. R. Holland. 2019. “Animal Models of Migraine and Experimental Techniques Used to Examine Trigeminal Sensory Processing.” Journal of Headache and Pain 20: 91.

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