日前，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，提出了借助N-硝基胺實(shí)現(xiàn)直接脫氨官能團(tuán)化的全新方法，能夠高效將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉(zhuǎn)化為多種重要化學(xué)鍵。

01

困擾學(xué)界的“老路”

芳香胺作為化學(xué)合成的“萬(wàn)能積木”，能夠搭建出各式各樣的分子結(jié)構(gòu)，是不可或缺的中間體。

但是，工廠和實(shí)驗(yàn)室為高效利用這塊“積木”，多沿用桑德邁爾反應(yīng)這一經(jīng)典路徑。

在工業(yè)化應(yīng)用中，桑德邁爾反應(yīng)面臨安全風(fēng)險(xiǎn)與重金屬污染雙重難題。反應(yīng)生成的重氮鹽化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)沖擊、摩擦甚至溫度變化較敏感，操作通常需要在0至5攝氏度的冰水浴中進(jìn)行。同時(shí)，反應(yīng)使用的銅催化劑會(huì)造成環(huán)境負(fù)擔(dān)，后續(xù)處理含銅廢水成本極高，甚至超過(guò)原料本身。

02

“抄近路”的智慧

2021年起，團(tuán)隊(duì)深耕于芳香胺合成研究。N-硝基胺只是團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)篩選的上百種試劑之一。

2022年底，團(tuán)隊(duì)與相關(guān)企業(yè)首次捕捉到中間體，并通過(guò)單晶衍射確認(rèn)它的“身份”。

當(dāng)時(shí)，該中間體在體系里含量只有百分之幾，通常被認(rèn)為是副產(chǎn)物。但團(tuán)隊(duì)秉持“所有副產(chǎn)物都可能是未被發(fā)現(xiàn)的主產(chǎn)物”的科研理念，通過(guò)持續(xù)研究，最終發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺獨(dú)特的瞬態(tài)轉(zhuǎn)化特性。

對(duì)此，團(tuán)隊(duì)提出繞開(kāi)傳統(tǒng)反應(yīng)的重氮鹽環(huán)節(jié)“直接脫氨”策略。

▲芳香胺的直接脫氨官能團(tuán)化反應(yīng)

該策略在芳香胺中引入普通的硝酸，在反應(yīng)體系中瞬間形成N-硝基胺這一中間產(chǎn)物。該中間體恰似“臨時(shí)驛站”，不會(huì)在體系中停留累積，生成后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)產(chǎn)物。

這一變革使爆炸風(fēng)險(xiǎn)降低，重金屬銅被徹底拋棄，整個(gè)工藝流程變得簡(jiǎn)單、安全、綠色。

同時(shí)，這一新路徑幾乎兼容所有類(lèi)型的藥用芳香胺，不受結(jié)構(gòu)和位置的限制，可輕松將胺基轉(zhuǎn)換為構(gòu)建藥物所需的各種關(guān)鍵連接，可謂是“不挑食”的多面手。

03

未來(lái)或已來(lái)

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步升級(jí)技術(shù)，開(kāi)發(fā)出一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略，將各種原料一次性“丟”進(jìn)反應(yīng)鍋，直接高效合成目標(biāo)產(chǎn)物，簡(jiǎn)化了復(fù)雜藥物的合成步驟。

例如，在合成治療關(guān)節(jié)炎的藥物“依托考昔”時(shí)，步驟可從傳統(tǒng)的5步縮減至3步，產(chǎn)率卻可觀。這一操作模式使得工廠工人拿著配方單就能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

目前，公斤級(jí)生產(chǎn)測(cè)試已完成，百公斤乃至噸級(jí)測(cè)試已在推進(jìn)中。

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)

責(zé)任編輯：侯茜