最近，中國CDE發(fā)布的流感疫苗臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）在行業(yè)內(nèi)直接炸了鍋。這份文件迅速成為疫苗行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是其中關(guān)于有效性評價的條款，釋放出了強(qiáng)烈的監(jiān)管信號。征求意見稿明確指出：對于減毒活流感疫苗、重組流感疫苗、mRNA等核酸類新型流感疫苗，原則上需開展保護(hù)效力/效果試驗(yàn)，以實(shí)驗(yàn)室確證流感發(fā)病為主要終點(diǎn)。這一規(guī)定意味著，不能再光看抗體指標(biāo)，得拿出“真能防住多少人得流感”的實(shí)錘證據(jù)。從“看抗體”轉(zhuǎn)向“看保護(hù)效力”，這波操作引發(fā)不小的討論：這是中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的“獨(dú)創(chuàng)”嚴(yán)要求，還是在全球范圍內(nèi)“向國際標(biāo)準(zhǔn)看齊”？

本文就來橫向?qū)Ρ让绹?FDA、歐盟 EMA ，一并把背后的門道拆給你看。

在深入對比各國政策之前，我們需要厘清兩個核心概念的區(qū)別，這是理解監(jiān)管邏輯變化的基礎(chǔ)：免疫原性vs保護(hù)效力。

免疫原性（Immunogenicity）：替代終點(diǎn)的“推測”，說白了就是“看抗體猜效果”。相當(dāng)于考試只看分?jǐn)?shù)，不管你是不是真的學(xué)會了 —— 它評估疫苗能不能讓身體產(chǎn)生抗體。

免疫原性試驗(yàn)主要評估疫苗誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體的能力。在流感疫苗領(lǐng)域，最常用的指標(biāo)是血凝抑制（HI）抗體滴度。 為什么它以前一直能用？因?yàn)榛趲资甑难芯?，科學(xué)界認(rèn)為對于傳統(tǒng)滅活疫苗，血清HI抗體水平與保護(hù)力之間存在較好的相關(guān)性（Correlates of Protection, CoP）。 并且這個試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)也很明顯：樣本量小、周期短、成本相對可控。

保護(hù)效力（Efficacy）：臨床終點(diǎn)的“實(shí)證”，這才是“實(shí)打?qū)嵖疮熜А?。相?dāng)于讓你真刀真槍解決問題，看能不能過關(guān) —— 得做大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)。

保護(hù)效力試驗(yàn)是直接評估疫苗預(yù)防疾病的能力。它通常要求開展大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT），統(tǒng)計(jì)疫苗組與對照組在流感流行季中確診流感的病例數(shù)差異。 保護(hù)效力不依賴間接指標(biāo)，直接用發(fā)病率說話，是評價疫苗有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但這事也并不容易，樣本量通常需數(shù)千至上萬人，需跨越完整流行季，耗資巨大且面臨流行病學(xué)不確定性。

CDE新規(guī)的核心變化，正是要求新技術(shù)平臺從“推測有效”走向“證實(shí)有效”，不再迷信抗體指標(biāo)，要真真切切看到防病能力。

放眼全球，針對流感疫苗的有效性評價，美國FDA、歐盟EMA及WHO均采取了“分類管理”的策略。其核心邏輯高度一致：傳統(tǒng)平臺可適度簡化，新平臺必須嚴(yán)謹(jǐn)確證。

先說美國FDA：基于平臺成熟度的差異化管理。

美國FDA的監(jiān)管思路非常務(wù)實(shí)，其要求主要取決于技術(shù)路線的成熟度及保護(hù)相關(guān)指標(biāo)（CoP）的可靠性。

對于傳統(tǒng)滅活疫苗（IIV），F(xiàn)DA認(rèn)可免疫原性橋接。根據(jù)FDA發(fā)布的《季節(jié)性滅活流感疫苗上市所需臨床數(shù)據(jù)指南》，對于采用傳統(tǒng)雞胚培養(yǎng)工藝的滅活疫苗，只要其生產(chǎn)工藝、配方及給藥方案與已上市產(chǎn)品相似，F(xiàn)DA允許使用免疫原性數(shù)據(jù)（如HI抗體幾何平均滴度比值、血清轉(zhuǎn)換率）作為支持上市的主要依據(jù)。這是基于該類疫苗已建立的完善評價體系。

對于鼻噴減毒活疫苗（如FluMist），F(xiàn)DA的態(tài)度截然不同。由于LAIV主要誘導(dǎo)黏膜免疫和細(xì)胞免疫，血清HI抗體水平往往不能真實(shí)反映其保護(hù)力。因此，此類疫苗在申請初始上市時，通常要拿實(shí)驗(yàn)室確診流感為終點(diǎn)的保護(hù)效力數(shù)據(jù)來說話。

對于重組蛋白、mRNA等新型技術(shù)路線，由于其免疫機(jī)制與傳統(tǒng)疫苗存在差異，且沒有確立公認(rèn)的“抗體標(biāo)準(zhǔn)”，所以FDA通常要求申請人開展臨床保護(hù)效力試驗(yàn)。即便通過“加速批準(zhǔn)”通道（基于免疫原性）提前上市，企業(yè)也必須在上市后補(bǔ)充驗(yàn)證性的臨床效力研究（Post-marketing Requirement），以證實(shí)其真實(shí)的防病效果。

再看歐盟EMA：從“唯血清學(xué)”轉(zhuǎn)向“臨床實(shí)證”

歐盟EMA在流感疫苗監(jiān)管上經(jīng)歷了一次顯著的理念升級，目前其標(biāo)準(zhǔn)甚至比FDA更為嚴(yán)格。

EMA 已經(jīng)不迷信“抗體門檻”了。早年間，歐盟曾對流感疫苗設(shè)定了嚴(yán)格的血清學(xué)通過標(biāo)準(zhǔn)（如HI抗體保護(hù)率≥70%）。但在新版《流感疫苗非臨床與臨床指南》中，EMA明確承認(rèn)血清學(xué)指標(biāo)在預(yù)測臨床保護(hù)力方面存在局限性，尤其是在老年人群及新型疫苗評價中。

歐洲人用藥品委員會（CHMP）流感疫苗免疫原性評價標(biāo)準(zhǔn)

在血凝抑制試驗(yàn)（HI試驗(yàn) ）中，血清轉(zhuǎn)化定義為：接種疫苗前血清HI陰性（HI < 1:10），接種疫苗后血清HI ≥ 1:40；接種疫苗前血清HI > 1:10，顯著升高：滴度至少升高四倍。血清保護(hù)率定義為血清HI ≥ 1:40的百分比。血清反應(yīng)性血凝抑制試驗(yàn)（SRH試驗(yàn)）有其他標(biāo)準(zhǔn)。

針對新申請上市的流感疫苗（無論何種技術(shù)路線），EMA目前的指導(dǎo)原則是：不管啥技術(shù)路線，新疫苗上市首選做保護(hù)效力試驗(yàn)；要是實(shí)在沒法做比如因客觀條件限制（如流感季發(fā)病率過低）無法實(shí)施，EMA才允許考慮進(jìn)行免疫原性非劣效試驗(yàn)，但前提必須是與一款已證實(shí)具有臨床保護(hù)效力的疫苗進(jìn)行正面PK，而非僅僅通過抗體達(dá)標(biāo)即可。對于減毒活疫苗及新技術(shù)平臺，EMA同樣強(qiáng)調(diào)不應(yīng)單純依賴血清學(xué)數(shù)據(jù)。

最后是WHO：確立全球通用的“底線”。

世界衛(wèi)生組織（WHO）雖不直接審批產(chǎn)品，但其發(fā)布的技術(shù)報告系列（TRS）為全球監(jiān)管提供了基準(zhǔn)。

在TRS No.927中，WHO認(rèn)可在傳統(tǒng)滅活疫苗評價中，HI和SRH（單向輻射溶血）抗體是有效的免疫原性指標(biāo)，這和以前咱們國內(nèi)的做法一致。

在TRS No.1004中，WHO明確指出，對于減毒活疫苗，目前尚無充分驗(yàn)證的免疫學(xué)替代終點(diǎn)。因此，建議在目標(biāo)人群中開展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，以實(shí)驗(yàn)室確診流感為主要終點(diǎn)來評估其有效性。這一立場與CDE征求意見稿的要求幾乎一模一樣。

CDE 新規(guī)不是 “標(biāo)新立異”，是順勢而為

看完國際上的操作就知道，CDE此次發(fā)布的征求意見稿并非“標(biāo)新立異”，而是在評價邏輯上與國際主流監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了全面對齊，這背后的考量很實(shí)在。

過去，國內(nèi)流感疫苗研發(fā)主要集中在傳統(tǒng)滅活工藝，使用HI抗體作為替代終點(diǎn)是科學(xué)且高效的。然而，隨著mRNA、重組蛋白、病毒載體等新技術(shù)的涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的“抗體尺子”已不再適用。例如，mRNA疫苗可能誘導(dǎo)更強(qiáng)的細(xì)胞免疫，而減毒疫苗依賴黏膜免疫。若繼續(xù)沿用滅活疫苗的評價標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致“高分低能”（抗體高但防病差）或“低分高能”（抗體低但防病好）的誤判。CDE要求回歸臨床終點(diǎn)，是基于科學(xué)原理的糾偏。

近年來，國內(nèi)布局流感疫苗尤其是mRNA流感疫苗的企業(yè)眾多。如果監(jiān)管門檻僅停留在“做個幾百人的免疫原性試驗(yàn)”，極易引發(fā)行業(yè)內(nèi)的低水平重復(fù)建設(shè)和概念炒作。通過設(shè)立“保護(hù)效力試驗(yàn)”這一高門檻，CDE實(shí)際上是在篩選真正具備技術(shù)實(shí)力和臨床轉(zhuǎn)化能力的企業(yè)，遏制“PPT造疫苗”的現(xiàn)象，推動行業(yè)資源向頭部集中。

對于志在出海的中國疫苗企業(yè)而言，CDE的高標(biāo)準(zhǔn)實(shí)則是“嚴(yán)管厚愛”。如果一款國產(chǎn)疫苗僅憑國內(nèi)的免疫原性數(shù)據(jù)上市，在申請WHO預(yù)認(rèn)證或進(jìn)入歐美市場時，往往會因缺乏保護(hù)效力數(shù)據(jù)而被拒之門外。CDE現(xiàn)在的要求，迫使企業(yè)在國內(nèi)研發(fā)階段就補(bǔ)齊這一短板，為未來產(chǎn)品走向全球市場提供了最核心的“通行證”。

未來展望

面對“新規(guī)大改”，企業(yè)肯定面臨挑戰(zhàn)與機(jī)遇。短期內(nèi)，開展保護(hù)效力試驗(yàn)意味著研發(fā)成本將呈指數(shù)級上升（從數(shù)千萬增至數(shù)億元），周期也將延長至少1-2年。這對資金實(shí)力較弱的企業(yè)構(gòu)成了嚴(yán)峻的生存挑戰(zhàn)，行業(yè)將會迎來新一輪的洗牌。

而從長期來看，絕對是誰先搞定這個硬指標(biāo)，誰就有護(hù)城河。對于頭部企業(yè)而言，一旦能夠完成高質(zhì)量的保護(hù)效力試驗(yàn)并獲得優(yōu)異數(shù)據(jù)，將構(gòu)建起極高的競爭壁壘。在政府采購、醫(yī)保準(zhǔn)入及國際合作中，擁有確證性數(shù)據(jù)的產(chǎn)品將擁有絕對的話語權(quán)。

對于mRNA等新技術(shù)路線，新規(guī)既是挑戰(zhàn)也是正名的機(jī)會。如果mRNA流感疫苗能夠在頭對頭試驗(yàn)中證明其保護(hù)效力優(yōu)于傳統(tǒng)滅活疫苗（例如在老年人中表現(xiàn)更好），這將徹底打破市場對新技術(shù)的疑慮，加速技術(shù)的迭代與替代。

總的來說，CDE《流感病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》的發(fā)布，標(biāo)志著中國流感疫苗監(jiān)管正式進(jìn)入了用事實(shí)說話的“實(shí)證時代”。這不是跟風(fēng)，而是對國際先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的接軌，更是中國疫苗產(chǎn)業(yè)從“跟隨仿制”向“原始創(chuàng)新”跨越的必經(jīng)之路。 從“看抗體”到“看保護(hù)力”，這一步走得艱難，但方向正確。未來，我們期待看到更多基于扎實(shí)臨床證據(jù)的國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗，不僅造福國人，更能從容走向世界舞臺。

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