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心腎代謝共管視角下的臨床突破

2型糖尿病（T2DM）與慢性腎臟病（CKD）的共病狀態(tài)已成為全球公共衛(wèi)生的重大挑戰(zhàn)，其發(fā)病與長期高血糖引發(fā)的腎臟微血管病變密切相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，20%~40% 的糖尿病患者會進(jìn)展為糖尿病腎病[1]，若未得到有效干預(yù)，最終可能發(fā)展為終末期腎病，需依靠透析或腎移植維持生命，同時(shí)還會顯著增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。在此背景下，如何高效延緩T2DM相關(guān)CKD進(jìn)展、降低心腎不良事件，是內(nèi)分泌與腎病領(lǐng)域的突破方向。

T2DM合并CKD：現(xiàn)有臨床挑戰(zhàn)

現(xiàn)有治療體系存在明顯局限：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑雖為基石，但單藥治療僅能延緩而非阻止疾病進(jìn)展[2]；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）雖帶來突破，但在晚期CKD（eGFR<30mL/min/1.73m2）中療效受限[3]；值得注意的是，非奈利酮作為新型非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），雖在FIDELIO-DKD研究中顯示可降低尿蛋白與肌酐比值（UACR）并延緩eGFR下降[4]，但其心血管保護(hù)效應(yīng)較胰高血糖素-1受體激動劑（GLP-1RA）仍有差距（心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低僅14% vs 司美格魯肽的29%）[5]。這種治療缺口凸顯了對新型腎臟保護(hù)藥物的迫切需求。在此背景下，探尋更有效的聯(lián)合治療方案成為內(nèi)分泌科與腎內(nèi)科臨床研究的重要方向。

司美格魯肽作為一種新型GLP-1RA，除強(qiáng)效降糖外，還被證實(shí)可通過調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)、減少蛋白尿等途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，為T2DM合并慢性腎臟病患者提供了全新的治療選擇。截至目前，司美格魯肽獲批的適應(yīng)癥有：

1.成人T2DM患者的血糖控制：適用于在飲食控制和運(yùn)動基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者；

2.心血管保護(hù)：可降低伴有心血管疾病的T2DM患者的主要心血管不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)；

3.腎臟保護(hù)：用于降低伴有慢性腎臟病的T2DM患者的eGFR持續(xù)下降、終末期腎病及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

研究驗(yàn)證：FLOW試驗(yàn)證實(shí)司美格魯肽雙重獲益

2025年7月15日，基于FLOW研究提供的充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式核準(zhǔn)司美格魯肽新增CKD治療適應(yīng)癥，該藥物也成為目前國內(nèi)首個且唯一專門用于T2DM合并CKD患者的GLP-1RA類藥物，成功填補(bǔ)了我國糖尿病腎?。―KD）臨床治療領(lǐng)域的空白。

作為支撐這一適應(yīng)癥獲批的關(guān)鍵研究，F(xiàn)LOW研究在GLP-1RA領(lǐng)域具有里程碑意義——它是全球首個針對GLP-1RA的腎臟結(jié)局試驗(yàn)。這項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)共納入了3,533例T2DM合并慢性腎臟病（eGFR 25-75mL/min/1.73m2）患者，擴(kuò)展了傳統(tǒng)GLP-1RA試驗(yàn)，的腎功能準(zhǔn)入范圍，其中實(shí)驗(yàn)組（司美格魯肽組）1,767例，對照組（安慰劑組）1,766例（圖1）。研究采用硬終點(diǎn)設(shè)計(jì)，包括終末期腎?。‥SRD）、eGFR持續(xù)下降≥50%、腎臟或心血管死亡等復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，中位隨訪時(shí)間長達(dá)3.4年。值得注意的是，研究允許15%的受試者同時(shí)接受SGLT2i治療，這使得研究結(jié)果更具臨床實(shí)用價(jià)值，其核心結(jié)果包括[5]：

圖1：FLOW研究設(shè)計(jì)研究結(jié)果：聯(lián)合用藥實(shí)現(xiàn)腎功能與血糖雙重改善

（1）腎臟保護(hù)作用：司美格魯肽組在主要復(fù)合終點(diǎn)事件上表現(xiàn)出24%的顯著降低（P=0.0003），相當(dāng)于每治療21例患者3年就可預(yù)防1例終末期腎病事件[5]。在腎功能保護(hù)方面，司美格魯肽將eGFR年下降率從3.36mL/min/1.73m2減緩至2.19mL/min/1.73m2，年變化率為1.16ml/min/1.73m2，即可降低eGFR下降速度。在104周時(shí)，安慰劑組和司美格魯肽組的UACR分別降低12%和40%。

（2）生存獲益：司美格魯肽治療組表現(xiàn)出生存獲益，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（HR 0.80，95%CI 0.71-0.90）[5]，即每治療39例患者3年可預(yù)防1例死亡事件。

（3）心血管保護(hù)效應(yīng)：除生存獲益外，治療組主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低18%（HR 0.82，95%CI 0.74-0.91），這一保護(hù)作用在3年隨訪期間持續(xù)顯現(xiàn)[5]。

（4）安全特征：嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于安慰劑組，總體安全性良好[5]。

這些發(fā)現(xiàn)使司美格魯肽成為目前少數(shù)具有完整 心血管-腎臟-代謝（ CKM）保護(hù)證據(jù)的降糖藥，其證據(jù)鏈覆蓋從早期糖尿病腎病到ESRD前的全疾病譜。

臨床實(shí)踐：指南更新與個體化治療策略

基于FLOW研究的突破性證據(jù)，2024年全球三大糖尿病指南均進(jìn)行了重要更新：

• 中國糖尿病防治指南（CDS）將司美格魯肽與SGLT2i并列推薦為T2DM合并慢性腎臟病的首選藥物，特別指出其對UACR 100~5000mg/g患者的保護(hù)作用，包括延緩腎病進(jìn)展、降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。

• 美國糖尿病協(xié)會（ADA）則指出對于患有T2DM和CKD的患者，建議使用GLP-1RA，以減少心血管風(fēng)險(xiǎn)和CKD進(jìn)展，推薦等級為A[7]。

• 改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南推薦GLP-1RA可優(yōu)先用于合并肥胖、T2DM的慢性腎病患者，有目的地促進(jìn)減重[8]。

結(jié)語

綜上，司美格魯肽在T2DM合并CKD治療領(lǐng)域的突破，其意義遠(yuǎn)超單一藥物的臨床應(yīng)用范疇。臨床只需一張?zhí)幏?，即可同時(shí)管理T2DM、CKD，讓多科室協(xié)同作戰(zhàn)，患者也得以在更簡化的就診旅程中同時(shí)鎖定血糖、蛋白尿及終末期腎病的多重防線，為未來指南更新、實(shí)現(xiàn)慢病共管提供新的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lv N, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Dec 11;15:1451758.

[2]Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-9.

[3]Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.

[4]Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.

[5]Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.

[6]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2025;17(1):16-139.

[7]American Diabetes Association.Diabetes Care. 2024;47(suppl 1):S1-S321.

[8]KDIGO Diabetes Work Group. Kidney Int. 2024;105(2)(suppl):S1-S127.

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