撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

冷腫瘤，對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療響應(yīng)不佳，因為其缺乏足夠的 T 細胞浸潤。CD4+ T 細胞在抗腫瘤免疫中的重要性日益受到認可。然而，對于MHC-II 限制性新抗原疫苗的免疫調(diào)控作用，以及與之聯(lián)合使用的最佳免疫檢查點靶點的深入理解，仍顯不足。

2025 年 11 月 26 日，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院魏嘉、李顏團隊在 Cell 子刊Med上發(fā)表了題為：MHC-II-restricted neoantigen vaccine reverses immune microenvironment and overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors in cold tumors 的研究論文。

該研究表明，MHC-II 限制性新抗原疫苗通過促進 T 細胞浸潤和增強 T 細胞功能重塑腫瘤免疫微環(huán)境。該疫苗還誘導了免疫檢查點信號軸PVR-TIGIT的增強。將該疫苗與 TIGIT 阻斷相結(jié)合，可促進抗腫瘤療效。該研究為增強冷腫瘤對免疫檢查點阻斷的敏感性提供了一種有前景的新方法。

冷腫瘤的特點是 T 細胞浸潤不良以及腫瘤微環(huán)境（TME）具有免疫抑制性，通常對免疫檢查點抑制劑（ICI）具有耐藥性。

MHC-II 分子主要存在于抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞、巨噬細胞）表面，負責將外源性或內(nèi)源性抗原肽遞呈給CD4+ T 細胞。MHC-II 限制性新抗原疫苗，利用腫瘤特異性基因突變產(chǎn)生的新抗原，通過 MHC-II 分子呈遞給 CD4+ T 細胞，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，其能否重新編程免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境并克服免疫檢查點抑制劑耐藥性，目前尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊利用黑色素瘤小鼠模型，評估了 MHC-II 限制性疫苗的效力，通過流式細胞術(shù)和單細胞 RNA 測序分析了免疫反應(yīng)，并通過 NicheNet 分析確定了潛在的聯(lián)合治療靶點——脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）。隨后在體外和體內(nèi)對聯(lián)合療效進行了驗證。

結(jié)果顯示，MHC-II 限制性新抗原疫苗促進了腫瘤微環(huán)境內(nèi)的炎癥信號轉(zhuǎn)導，增強了 CD4+ T 細胞和 CD8+ T 細胞的浸潤，同時增加了干擾素（IFN）-γ 的產(chǎn)生以及 T 細胞耗竭的跡象，這為免疫檢查點抑制劑（ICI）的響應(yīng)提供了前提條件。NicheNet 分析顯示，接種疫苗后抑制性免疫檢查點信號軸 PVR-TIGIT 富集。疫苗與 TIGIT 阻斷劑的聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤功效。這種組合增強了抗原特異性 T 細胞的細胞因子產(chǎn)生，促進了效應(yīng)記憶分化，并延緩了 CD8+ T 細胞的耗竭。

這些結(jié)果表明，MHC-II 限制性新抗原疫苗重塑了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境中 T 細胞浸潤不足，并且與 TIGIT 阻斷協(xié)同作用以抑制腫瘤生長，為冷腫瘤提供了一種有前景的聯(lián)合治療策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• MHC-II 限制性新抗原疫苗接種后，冷腫瘤中的 T 細胞浸潤增加；

• 疫苗誘導免疫檢查點信號軸 PVR-TIGIT 的富集；

• 疫苗與 TIGIT 阻斷協(xié)同作用以增強抗腫瘤效果；

• 疫苗與 TIGIT 阻斷聯(lián)用可延緩 T 細胞耗竭。

論文鏈接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(25)00363-0