撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

以司美格魯肽（由諾和諾德開發(fā)）為代表的GLP-1 受體激動劑的出現(xiàn)，開啟了安全有效減肥的新時代。這類藥物最初旨在治療 2 型糖尿病，但其在減輕體重方面也顯示出顯著效果，在非糖尿病患者中同樣有效。

GLP-1 受體激動劑在減肥效果方面的首要作用在于減少熱量攝入，這種作用可能是通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 GLP-1 受體來介導(dǎo)的。這類藥物能帶來顯著的體重減輕，通常被認(rèn)為是安全的，但也存在一些胃腸道不良反應(yīng)問題（包括惡心、嘔吐、腹瀉等）。

此外，GLP-1 受體激動劑在減肥的一個主要問題在于，效果很難長期保持下去，因?yàn)榇x適應(yīng)會導(dǎo)致能量消耗降低，以抵消脂肪量的減少，且一旦停藥，體重很容易反彈。不幸的是，嘗試通過藥物增加能量消耗的方法，往往因安全性問題而失敗。因此，臨床上仍需求找到安全有效的減肥藥物替代品。

2025 年 12 月 1 日，曼徹斯特大學(xué)和諾和諾德的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種催乳素釋放肽類似物——NN501，其作為 GPR10 和 NPFFR2 激動劑，減重效果媲美司美格魯肽，但其作用機(jī)制不同，主要通過持續(xù)的脂肪酸氧化來增加能量消耗而非減少食物攝入量來減輕體重。此外，其不會產(chǎn)生明顯的胃腸道不良反應(yīng)或肌肉減少，停藥后也不易體重反彈。因此，可作為 GLP-1 受體激動劑的替代療法或補(bǔ)充療法，用于肥胖癥的治療。

催乳素釋放肽（Prolactin-releasing peptide，PrRP）及其同源受體GPR10在嚙齒動物和人類體重的生理調(diào)節(jié)中都具有重要作用。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種催乳素釋放肽（PrRP）類似物——NN501，這是一種經(jīng)過修飾多肽，它在 GPR10 和神經(jīng)肽 FF 受體-2（NPFFR2）上均具有激動劑特性，當(dāng)系統(tǒng)給藥時可減輕體重，且不會引起明顯的不良反應(yīng)。

其減重效果與GLP-1 受體激動劑（司美格魯肽）相當(dāng)，但對食物攝入量的影響較小，這表明其減重機(jī)制不同于 GLP-1 受體激動劑的抑制食欲。

此外，當(dāng)停止治療時，接受 NN501 治療的小鼠體重反彈較為緩慢，且沒有出現(xiàn)代償性暴食反應(yīng)，相比之下，熱量限制和 GLP-1 受體激動劑則易出現(xiàn)反彈。而且，NN501 在治療期間增加了能量消耗，并對脂肪酸氧化具有持續(xù)作用。

總的來說，該研究開發(fā)了一種催乳素釋放肽（PrRP）類似物——NN501，其作為 GPR10/NPFFR2 激動劑發(fā)揮減重效果，效果與 GLP-1 受體激動劑相當(dāng)，但作用機(jī)制不同，對食物攝入量影響較小，但對脂肪酸氧化有顯著影響，且不會產(chǎn)生明顯的胃腸道不良反應(yīng)或肌肉減少，停藥后也不易體重反彈。因此，可作為肥胖癥的一種可行的替代療法或補(bǔ)充療法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00481-4