近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄧增欽團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了題為“Anti-phage defense mechanism involving phage-encoded DNA binding protein and bacterial reverse transcriptase DRT4”的研究論文，揭示了一種名為DRT4的細(xì)菌新型抗病毒防御系統(tǒng)的獨(dú)特工作機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在遭遇噬菌體入侵時(shí)，帶有DRT4防御系統(tǒng)的細(xì)菌通過“自殺式防御”策略，犧牲被感染個(gè)體以保全群體，這一防御系統(tǒng)的啟動(dòng)“鑰匙”來自于病毒自身編碼的一種核酸結(jié)合蛋白。

研究團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用生物化學(xué)、生物物理學(xué)及微生物學(xué)等多種研究手段，從分子層面解析了DRT4系統(tǒng)的防御機(jī)制。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其具有獨(dú)特的“無模板”DNA合成能力，盡管DRT4被定義為原核生物逆轉(zhuǎn)錄酶家族，但其具有不依賴模板合成隨機(jī)序列的單鏈DNA的酶活性，這一非典型聚合酶活性是其執(zhí)行防御功能的核心基礎(chǔ)。與此同時(shí)，DRT4上一個(gè)高度保守的酪氨酸殘基（Tyr125）作為DNA合成的起始位點(diǎn)，揭示了其利用蛋白作為引物合成單鏈DNA的機(jī)制。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)病毒蛋白為系統(tǒng)“觸發(fā)器”：T5噬菌體編碼的單鏈DNA 3’末端結(jié)合蛋白ORF55是激活防御的“扳機(jī)”。在未感染狀態(tài)下，細(xì)菌體內(nèi)的3’-5’核酸外切酶（如ExoI）會(huì)持續(xù)降解DRT4合成的單鏈DNA，防止其對(duì)自身造成損害；然而一旦噬菌體入侵，其ORF55蛋白便會(huì)結(jié)合到單鏈DNA產(chǎn)物的末端，保護(hù)其免于降解。此外，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)被ORF55保護(hù)的單鏈DNA在細(xì)胞內(nèi)大量累積，最終產(chǎn)生毒性效應(yīng)，導(dǎo)致被感染細(xì)菌死亡，實(shí)現(xiàn)與入侵噬菌體的“同歸于盡”。

圖3. DRT4介導(dǎo)的抗噬菌體免疫工作模式圖

該研究不僅在分子層面闡釋了DRT4這一單基因抗病毒系統(tǒng)的作用機(jī)制，拓展了人們對(duì)細(xì)菌逆轉(zhuǎn)錄酶功能多樣性的認(rèn)知，也為理解細(xì)菌與噬菌體之間復(fù)雜的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系提供了全新視角。值得注意的是，DRT4存在于腦膜炎奈瑟菌和幽門螺桿菌等多種致病菌中。未來，通過靶向激活病原菌內(nèi)部的DRT4通路，有望誘導(dǎo)其“自殺”，從而開發(fā)出針對(duì)耐藥性細(xì)菌感染的全新抗菌策略，為應(yīng)對(duì)全球日益嚴(yán)峻的抗生素耐藥性挑戰(zhàn)提供新的解決方案。

該研究工作主要由武漢病毒所博士生王詠和碩士生吳昊完成，鄧增欽研究員為論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66997-x

本期編輯：可愛晨