2025年11月20日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線刊發(fā)了一項(xiàng)由輝瑞團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，題為Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine，把“流感疫苗還能不能做得更好，mRNA 真的有優(yōu)勢(shì)嗎？”這個(gè)老問(wèn)題，擺在了真實(shí)流行季的大樣本人群數(shù)據(jù)面前。研究在美國(guó)、南非和菲律賓共納入 1.8 萬(wàn)余名 18–64 歲成年人，將一支四價(jià)“改良核苷酸 mRNA（modRNA）流感疫苗”與目前常規(guī)使用的四價(jià)滅活疫苗正面 PK：在 2022–2023 流感季，這支 mRNA 疫苗在預(yù)防實(shí)驗(yàn)室確診的流感樣疾病方面，相對(duì)傳統(tǒng)滅活疫苗的保護(hù)提升達(dá) 34.5%，對(duì) A/H3N2 和 A/H1N1 兩個(gè)主流毒株的抗體和 T 細(xì)胞應(yīng)答也更強(qiáng)，同時(shí)伴隨更高比例但大多為輕中度、短暫的局部疼痛、發(fā)熱和乏力等反應(yīng)。在新冠之后，“mRNA 會(huì)不會(huì)也接管季節(jié)性流感疫苗？”不再只是技術(shù)想象，而開(kāi)始有了循證答案——接下來(lái)，就借這篇 NEJM 原始研究，看看下一代流感疫苗到底“值不值”。

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摘要

背景：盡管已經(jīng)使用了獲批的流感疫苗，流感仍然是重要的健康負(fù)擔(dān)。在一項(xiàng) 1–2 期試驗(yàn)中，核苷修飾信使 RNA（nucleoside-modified messenger RNA，modRNA）流感疫苗已顯示出針對(duì)流感的良好免疫原性和可接受的安全性特征。

方法：在這項(xiàng) 3 期試驗(yàn)中，我們將 18～64 歲的健康成年人隨機(jī)分配，于 2022–2023 年流感季在美國(guó)、南非和菲律賓接種四價(jià) modRNA 流感疫苗（modRNA 組）或一款已獲批的四價(jià)滅活流感疫苗（對(duì)照組）。主要終點(diǎn)為相對(duì)有效性，定義為接種 modRNA 疫苗后至少 14 天起，與對(duì)照疫苗相比，發(fā)生與流感樣疾病相關(guān)的、經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診流感的受試者比例的降低，并對(duì)其進(jìn)行非劣效性和優(yōu)效性分析。通過(guò)血凝抑制（hemagglutination-inhibition，HAI）試驗(yàn)來(lái)評(píng)估免疫原性。我們?cè)诮臃N后 7 天內(nèi)評(píng)估反應(yīng)原性，在接種后 1 個(gè)月內(nèi)評(píng)估不良事件，在接種后 6 個(gè)月內(nèi)評(píng)估嚴(yán)重不良事件。

結(jié)果：共納入 18,476 名參與者，modRNA 組 9225 人，對(duì)照組 9251 人，并被納入安全性分析。在可評(píng)估主要終點(diǎn)的參與者中，與對(duì)照疫苗相比，modRNA 疫苗接種后至少 14 天起至流感季結(jié)束期間，實(shí)驗(yàn)室確診流感樣疾病的病例發(fā)生率相對(duì)降低為 34.5%（相對(duì)疫苗有效性），95% 置信區(qū)間為 7.4～53.9；該結(jié)果基于 modRNA 組 57 例病例和對(duì)照組 87 例病例，符合預(yù)設(shè)的非劣效性和優(yōu)效性判定標(biāo)準(zhǔn)。這些流感樣疾病病例由 A/H3N2 和 A/H1N1 毒株引起，而幾乎沒(méi)有 B 型毒株導(dǎo)致的病例。在 HAI 試驗(yàn)中，A 型流感株的抗體應(yīng)答達(dá)到了非劣效標(biāo)準(zhǔn)，而 B 型流感株則未能達(dá)到。兩種疫苗組均以輕度或中度反應(yīng)原性為主，但在 modRNA 組報(bào)告更為頻繁（總體局部反應(yīng)為 70.1% vs. 43.1%；總體全身事件為 65.8% vs. 48.7%）。發(fā)熱在 modRNA 組發(fā)生率為 5.6%，在對(duì)照組為 1.7%。兩組的不良事件總體情況相似。

結(jié)論：與對(duì)照疫苗相比，modRNA 疫苗在有效性方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)勢(shì)，對(duì) A/H3N2 和 A/H1N1 毒株誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答更強(qiáng)，但與更多反應(yīng)原性事件相關(guān)。

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研究設(shè)計(jì)和方法

這項(xiàng)研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、觀察者盲法、對(duì)照的 3 期臨床試驗(yàn)，在 2022–2023 年流感季于美國(guó) 242 個(gè)中心、南非 5 個(gè)中心和菲律賓 1 個(gè)中心開(kāi)展。研究對(duì)象為 18～64 歲的健康或病情穩(wěn)定的成年人，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者按 1:1 隨機(jī)分配到 modRNA 組或?qū)φ战M：前者接種一劑四價(jià) modRNA 流感疫苗，后者接種一劑已獲批的四價(jià)滅活流感疫苗。受試者與結(jié)局評(píng)估者均為盲法，僅負(fù)責(zé)接種的人員知道具體疫苗種類(lèi)，從而盡量避免觀察偏倚。

主要有效性終點(diǎn)為“相對(duì)疫苗有效性”：從接種 modRNA 疫苗后至少 14 天開(kāi)始，直至當(dāng)季流感季結(jié)束，比較兩組發(fā)生“與流感樣疾病相關(guān)、經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的流感”的比例，先檢驗(yàn)證實(shí) modRNA 疫苗對(duì)流感防護(hù)不劣于滅活疫苗，再進(jìn)一步檢驗(yàn)其是否具有優(yōu)效性。免疫原性方面，研究在一個(gè)免疫學(xué)亞組中于接種前及接種后多時(shí)間點(diǎn)采血，采用血凝抑制（HAI）試驗(yàn)來(lái)測(cè)定針對(duì)各疫苗株（包括 A/H3N2、A/H1N1 以及兩株 B 型流感）的抗體滴度和血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況；另在較小的 PBMC 亞組中，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色法檢測(cè)疫苗誘導(dǎo)的 CD4? 和 CD8? T 細(xì)胞應(yīng)答。安全性方面，研究要求受試者在接種后 7 天內(nèi)通過(guò)電子日記記錄局部和全身反應(yīng)（如注射部位疼痛、紅斑、乏力、肌痛、頭痛、發(fā)熱等），在接種后 1 個(gè)月內(nèi)收集所有不良事件，在 6 個(gè)月內(nèi)追蹤嚴(yán)重不良事件以及臨床特別關(guān)注的免疫相關(guān)事件（如心肌炎、心包炎和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)），以全面評(píng)估疫苗的反應(yīng)原性和安全性。

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核心結(jié)果

圖1顯示，從接種后第14天起至流感季結(jié)束，modRNA 組的實(shí)驗(yàn)室確診流感樣疾病累計(jì)發(fā)病率始終低于對(duì)照滅活疫苗組，兩條累積曲線逐漸分離。按首次發(fā)病事件計(jì)算的相對(duì)疫苗有效性為 34.5%（95%CI 7.4–53.9），同時(shí)滿足非劣效和優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，提示 modRNA 疫苗整體保護(hù)力優(yōu)于對(duì)照疫苗。

圖2按不同毒株分層展示相對(duì)疫苗有效性，可見(jiàn)在全部匹配株以及 A 型流感（包括 A/H3N2 與 A/H1N1）中，modRNA 疫苗相對(duì)于滅活疫苗均呈現(xiàn)出附加保護(hù)，點(diǎn)估計(jì)普遍偏向有利于 modRNA。由于當(dāng)季幾乎未出現(xiàn) B 型匹配株病例，B 型及其分型的效應(yīng)估計(jì)置信區(qū)間極寬，難以對(duì) B 型保護(hù)效果做出明確判斷。

圖3比較了接種后4周各毒株的 HAI 幾何平均滴度及血清學(xué)應(yīng)答率：兩種疫苗均能顯著提升針對(duì) A 型和 B 型毒株的抗體滴度，但 A 型的滴度整體高于 B 型。相對(duì)于滅活疫苗，modRNA 疫苗在 A/H3N2 和 A/H1N1 上表現(xiàn)為更高的幾何平均滴度并達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，而在 B 型毒株上抗體水平則略低，未能滿足預(yù)設(shè)的非劣效檢驗(yàn)。

圖4顯示接種后1周時(shí)外周血 CD4?、CD8? T 細(xì)胞中干擾素-γ 表達(dá)情況，modRNA 組在所有檢測(cè)毒株上均誘導(dǎo)出較對(duì)照組更高的 T 細(xì)胞反應(yīng)水平。尤其是在 CD8? T 細(xì)胞應(yīng)答方面，modRNA 疫苗對(duì)兩株 B 型毒株的 IFN-γ 表達(dá)提升更為顯著，提示其在細(xì)胞免疫激活上相較傳統(tǒng)滅活疫苗具有明顯優(yōu)勢(shì)。

圖5展示了接種后7天內(nèi)的局部反應(yīng)和全身事件：modRNA 組局部反應(yīng)和全身癥狀的發(fā)生比例均高于對(duì)照組，表現(xiàn)為更多的注射部位疼痛、紅斑、乏力、頭痛及發(fā)熱。盡管反應(yīng)發(fā)生更頻繁，但多數(shù)事件為輕中度、短暫，可自限，嚴(yán)重反應(yīng)極少見(jiàn)，兩組在嚴(yán)重不良事件方面無(wú)明顯差異。

劃重點(diǎn)

這項(xiàng) NEJM 發(fā)表的 3 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)：在 2022–2023 年這個(gè)以 A/H3N2 和 A/H1N1 為主的流感季中，一劑四價(jià) modRNA 流感疫苗在預(yù)防“與流感樣疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室確診流感”方面，相對(duì)常規(guī)四價(jià)滅活疫苗提供了約三分之一的額外保護(hù)，對(duì)兩種 A 型毒株的抗體和 T 細(xì)胞應(yīng)答也更強(qiáng)；與此同時(shí)，它帶來(lái)了更高比例的短期局部和全身反應(yīng)（包括疼痛、乏力和發(fā)熱等），但大多為輕中度且可自限，嚴(yán)重不良事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)與滅活疫苗相當(dāng)。當(dāng)季 B 型流感幾乎未流行，使得本研究難以評(píng)估 modRNA 配方在 B 型毒株上的真實(shí)臨床保護(hù)力，這一部分仍需后續(xù)流感季和更多數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)足。目前的證據(jù)指向一個(gè)相對(duì)清晰的權(quán)衡：在 A 型流感流行背景下，modRNA 疫苗在“保護(hù)力與免疫應(yīng)答增強(qiáng)”方面優(yōu)于傳統(tǒng)滅活疫苗，但以“短期反應(yīng)原性增加”為代價(jià)。

參考文獻(xiàn)：

Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, Crowther G, Geevarughese A, Cannon KD, Garcia LM, Pineiro Puebla Y, Yi Z, Cunliffe L, Maniar A, Zareba AM, Ianos CA, Gomme E, Koury K, Suphaphiphat Allen P, Anderson AS, Gurtman A, Lindert K; Pfizer C4781004 Trial Investigators. Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779. PMID: 41259756.