量子比特是量子技術(shù)的核心構(gòu)建單元, 與經(jīng)典比特只能處于 0 " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmai852">|0? 和 1 " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmai412">|1? 兩種狀態(tài)不同, 量子比特能夠同時(shí)處于這兩種狀態(tài)的疊加態(tài). 基于疊加態(tài)的量子系統(tǒng)對(duì)外界擾動(dòng)極其敏感, 通過對(duì)量子態(tài)進(jìn)行精準(zhǔn)的初始化、相干操控和讀出, 可以將微小的環(huán)境變化轉(zhuǎn)化為可測(cè)量的信號(hào). 這一特性使得量子比特在量子傳感領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力 [ 1 , 2 ] . 其中, 光學(xué)可尋址量子比特傳感器已成功實(shí)現(xiàn)對(duì)納米級(jí)磁場(chǎng) [ 3 , 4 ] 、電場(chǎng) [5] 、溫度 [6] 等物理量的精準(zhǔn)探測(cè), 為物理科學(xué)領(lǐng)域的研究帶來了深遠(yuǎn)且持久的影響. 然而, 這類極具潛力的探測(cè)技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展緩慢, 多數(shù)仍停留在概念驗(yàn)證階段, 未能真正融入活體生物體系的研究實(shí)踐.

制約當(dāng)前量子傳感平臺(tái)在生物測(cè)量中實(shí)現(xiàn)有效應(yīng)用的關(guān)鍵, 在于其普遍面臨的三大核心問題: 一是尺寸偏大, 難以適配細(xì)胞內(nèi)狹小且復(fù)雜的微環(huán)境; 二是表面化學(xué)性質(zhì)復(fù)雜, 易與生物體內(nèi)的分子發(fā)生非特異性相互作用; 三是與基因技術(shù)兼容性差, 無法借助成熟的基因工程手段實(shí)現(xiàn)對(duì)生物靶點(diǎn)的精準(zhǔn)靶向. 即便是在生物適配性上表現(xiàn)相對(duì)突出的金剛石色心體系, 雖具備一定的細(xì)胞傳遞 [ 7 , 8 ] 與靶向能力 [ 9 , 10 ] , 但依托納米粒子實(shí)現(xiàn)高效遞送與精準(zhǔn)靶向的技術(shù)難題始終未能攻克. 而多環(huán)芳烴 [11] 、金屬有機(jī)配合物 [12] 、自由基體系 [13] 等可光尋址分子自旋量子比特, 雖相對(duì)固態(tài)系統(tǒng)存在潛在優(yōu)勢(shì), 卻各自面臨自旋對(duì)比度低、光子發(fā)射率差、水溶性不足、需依賴固態(tài)載體或易與空氣反應(yīng)等問題, 難以應(yīng)用于多數(shù)生物傳感場(chǎng)景. 因此, 推動(dòng)量子傳感技術(shù)從物理科學(xué)跨界走向生命科學(xué), 突破其在生物體內(nèi)的廣泛適配、高效傳遞與精準(zhǔn)靶向難題, 成為亟待解決的核心任務(wù).

近日, 芝加哥大學(xué)David D. Awschalom與Peter C. Maurer教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)表的工作, 成功將增強(qiáng)型黃色熒光蛋白(enhanced yellow fluorophore protein, EYFP)開發(fā)為在細(xì)胞內(nèi)可光學(xué)尋址的自旋量子比特, 并展現(xiàn)出用于生物傳感的潛力 [14] . 熒光蛋白具備天然的基因編碼特性, 通過基因工程技術(shù)可構(gòu)建融合蛋白, 實(shí)現(xiàn)與生物體內(nèi)目標(biāo)蛋白的“一對(duì)一”靶向性標(biāo)記, 克服傳統(tǒng)量子傳感平臺(tái)在生物體系中高效傳遞與精準(zhǔn)靶向難題. 同時(shí), EYFP分子的亞穩(wěn)態(tài)三重態(tài)(T1), 為其作為量子比特提供了天然的自旋載體, 使熒光蛋白分子成為連接量子技術(shù)與生命科學(xué)的極具潛力的全新突破口.

在這項(xiàng)研究中, 他們構(gòu)建了“光學(xué)初始化-微波操控-光學(xué)讀出”的技術(shù)路徑, 實(shí)現(xiàn)對(duì)EYFP分子自旋量子比特的精準(zhǔn)調(diào)控. 他們通過 488?nm 激光脈沖驅(qū)動(dòng)EYFP在基態(tài)(S0)與第一激發(fā)單重態(tài)(S1)間躍遷, 借助系間竄越(ISC)過程去到亞穩(wěn)態(tài)三重態(tài)(T1). S1態(tài)自旋狀態(tài)決定ISC速率, 因此T1態(tài)中特定自旋取向的分子數(shù)量不斷累積, 完成自旋初始化. 針對(duì)T1態(tài)磷光壽命長(zhǎng)、而自旋壽命短導(dǎo)致的自旋態(tài)讀出難題, 團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新開發(fā)了光學(xué)激活延遲熒光(OADF)技術(shù)( 圖1(a) ). 利用 912?nm 近紅外激光脈沖將T1態(tài)激發(fā)至能量更高的三重態(tài)(T2). 分子會(huì)通過更快的反向系間竄越(RISC)從T2三重態(tài)回到單重態(tài)S1, 最終從S1態(tài)發(fā)射延遲熒光光子回到基態(tài)S0. 由于自旋狀態(tài)直接決定RISC速率, 延遲熒光光子的到達(dá)時(shí)間天然編碼了T1態(tài)的自旋信息. 此外, OADF讀出方案的速度, 較傳統(tǒng)依賴亞穩(wěn)態(tài)三重態(tài)衰變的方式快約3個(gè)數(shù)量級(jí), 有效解決了自旋態(tài)讀出效率低的問題. 在 80?K 低溫條件下, 采用 圖1(b) 所示OADF脈沖序列, 成功觀測(cè)到隨外部磁場(chǎng)變化的光探測(cè)磁共振(optically detected magnetic resonance, ODMR)信號(hào), 并從中提取出零場(chǎng)分裂參數(shù) D =(2π)× (2.356±0.004)?GHz 和 E =(2π)× (0.458±0.003)?GHz. 通過微波脈沖在T x -T z 自旋子能級(jí)間實(shí)現(xiàn)EYFP自旋的相干操控. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, T x -T z 自旋子能級(jí)間能夠?qū)崿F(xiàn)拉比振蕩并且自旋對(duì)比度最高可達(dá)20%( 圖1(c) ). 通過哈恩回波序列在零磁場(chǎng)鐘躍遷位置測(cè)得相干時(shí)間 T 2 Hahn " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmaiy92"> 為 1.5±0.2?μs ( 圖1(d) ), 通過CPMG脈沖序列, 成功將相干時(shí)間延長(zhǎng)至 16±2?μs, 充分展現(xiàn)出EYFP分子在低溫環(huán)境下良好的量子相干特性.

圖1

一種熒光蛋白自旋量子比特 [14] . (a) 增強(qiáng)型黃色熒光蛋白的能級(jí)圖以及光學(xué)激活延遲熒光自旋讀取方案. (b) 光探測(cè)磁共振信號(hào)隨外加磁場(chǎng)的變化. (c) 80?K, EYFP分子T x -T z 躍遷的拉比振蕩曲線, 黑色曲線: 指數(shù)衰減余弦函數(shù)擬合. (d) 80?K, 不同外加磁場(chǎng), EYFP自旋量子比特的相干時(shí)間. 插圖: 哈恩回波退相干速率隨外部磁場(chǎng)的變化規(guī)律. (e) 室溫, EYFP水溶液體系自旋對(duì)比度隨 912?nm 激光脈沖開啟后時(shí)間的演化曲線(紫色: T x -T z 躍遷; 藍(lán)色: T y -T z 躍遷). (f) 室溫, EYFP水溶液體系在不同磁場(chǎng)下的光探測(cè)磁共振信號(hào)譜圖. 紅色標(biāo)記對(duì)應(yīng)(g)圖磁場(chǎng)傳感實(shí)驗(yàn)選用的檢測(cè)頻率. (g) 室溫, 36.5 mT偏置磁場(chǎng)下的直流磁場(chǎng)傳感結(jié)果. 縱坐標(biāo)定義: C T=[PLsig( ω α)–PLsig( ω β)]/PLback, 其中PLsig為微波驅(qū)動(dòng)開啟時(shí)信號(hào)強(qiáng)度, PLback為微波關(guān)閉時(shí)背景信號(hào)強(qiáng)度. (h) 表達(dá)EYFP蛋白(藍(lán)色)的人胚腎(HEK)293T細(xì)胞寬場(chǎng)熒光圖像, 比例尺為100 μm. (i) EYFP蛋白的平均光探測(cè)磁共振信號(hào). 紅色: (h)中紅色標(biāo)記的6個(gè)細(xì)胞區(qū)域; 紫色: 非細(xì)胞區(qū)域. (j) 人胚腎(HEK)293T細(xì)胞內(nèi)EYFP蛋白T x -T z 躍遷的拉比振蕩曲線. (k) 大腸桿菌細(xì)胞內(nèi)EYFP蛋白的光探測(cè)磁共振信號(hào)

在室溫環(huán)境下, 由于EYFP分子的自旋退極化速度遠(yuǎn)快于一次完整“光學(xué)初始化-微波操控-光學(xué)讀出”操作的速度, 導(dǎo)致T1三重態(tài)各子能級(jí)的自旋布居數(shù)在光讀出的過程中趨于恒定, 最終造成傳統(tǒng)OADF讀出策略無法檢測(cè)到自旋對(duì)比度的難題. 針對(duì)這一難題, David D. Awschalom與Peter C. Maurer團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化光學(xué)脈沖序列設(shè)計(jì), 提出了巧妙的解決方案: 將微波脈沖與 912?nm 激光讀出脈沖同步施加, 微波脈沖快速混合子能級(jí)布居數(shù). 解決了只有 912?nm 讀出激光存在時(shí), 自旋布居數(shù)恒定導(dǎo)致的熒光發(fā)射強(qiáng)度穩(wěn)定的問題. 這一設(shè)計(jì)成功突破了室溫下的自旋壽命短的限制, 使研究人員在EYFP分子水溶液中觀測(cè)到了約3%的自旋對(duì)比度( 圖1(e), (f) ). 進(jìn)一步地, 研究人員展示了EYFP分子作為室溫靜態(tài)磁場(chǎng)傳感體系的潛力. 通過測(cè)量T x -T z 共振峰兩側(cè)3.43和 3.54?GHz 的兩個(gè)頻率點(diǎn)位置處ODMR信號(hào)的強(qiáng)度差異, 得到了EYFP分子對(duì)微弱外部磁場(chǎng)(δ B )的線性響應(yīng)( 圖1(g) ), 結(jié)果表明EYFP分子能實(shí)現(xiàn)2.7 mT Hz–1/2的傳感靈敏度, 為生物體系的量子傳感研究奠定了基礎(chǔ).

此外, 他們還探究了EYFP蛋白分子在復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境中的量子相干特性, 在生物體系適配性上取得關(guān)鍵突破. 在哺乳動(dòng)物人胚腎(HEK)293T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中, 團(tuán)隊(duì)通過基因工程構(gòu)建融合蛋白, 成功實(shí)現(xiàn)EYFP在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá), 熒光成像結(jié)果明確證實(shí)EYFP可精準(zhǔn)定位于細(xì)胞內(nèi)部( 圖1(h) ). 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示, 在 175?K 條件下, 細(xì)胞內(nèi)EYFP富集的亮區(qū)所呈現(xiàn)的光探測(cè)磁共振ODMR信號(hào)及拉比震蕩特性, 與體外純化的EYFP蛋白完全一致( 圖1(i), (j) ). 這表明細(xì)胞內(nèi)組分復(fù)雜的生物環(huán)境, 并未破壞量子比特的自旋調(diào)控能力與光學(xué)性能; 同時(shí), 估算得出細(xì)胞內(nèi)EYFP濃度達(dá) (11±7)?μmol/L, 符合瞬時(shí)轉(zhuǎn)染后的正常蛋白表達(dá)水平, 證明該量子比特在真核細(xì)胞中可穩(wěn)定發(fā)揮功能. 在此基礎(chǔ)上, 團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將表達(dá)EYFP的BL21(DE3)大腸桿菌( E. coli )細(xì)胞直接用于室溫測(cè)試, 成功觀測(cè)到8% 自旋對(duì)比度的ODMR信號(hào)( 圖1(k) ). 這一系列實(shí)驗(yàn), 首次實(shí)現(xiàn)了熒光蛋白量子比特在活體真核細(xì)胞與原核細(xì)胞中的功能性應(yīng)用, 充分驗(yàn)證了其在生命科學(xué)研究中的實(shí)際適配價(jià)值.

綜上所述, David D. Awschalom和Peter C. Maurer團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地將熒光蛋白轉(zhuǎn)化為一種基因編碼自旋量子比特. 該體系兼具 3?nm 超小尺寸、精準(zhǔn)基因靶向能力以及光學(xué)可控性等獨(dú)特優(yōu)勢(shì). 盡管目前其在室溫下的靈敏度尚低于金剛石色心等固態(tài)體系, 但熒光蛋白量子比特能夠直接利用豐富的基因編碼融合蛋白庫, 在體外與體內(nèi)環(huán)境中開展高效實(shí)驗(yàn), 從而展現(xiàn)出不可替代的應(yīng)用潛力. 這項(xiàng)工作不僅突破了傳統(tǒng)量子比特在生物相容性方面的限制, 更在量子技術(shù)與生命科學(xué)之間建立起一座交叉創(chuàng)新的橋梁. 未來, 隨著熒光蛋白量子比特性能的進(jìn)一步優(yōu)化與技術(shù)體系的拓展, 它有望成為解析生物分子動(dòng)態(tài)機(jī)制、推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵工具, 為“量子生物學(xué)”研究開啟全新篇章.

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