上海
全球超 5500 萬(wàn)阿爾茨海默病患者正面臨記憶被逐步吞噬的困境，在中國(guó)，這一數(shù)字已突破 1000 萬(wàn)，且隨老齡化持續(xù)攀升。這種疾病不僅剝奪患者的尊嚴(yán)與回憶，更給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。而科學(xué)界早已發(fā)現(xiàn)一組關(guān)鍵基因密碼：攜帶APOE4基因的人，晚發(fā)型阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)極高；而罕見攜帶APOE2基因的人，患病風(fēng)險(xiǎn)竟降低約 99%。這巨大的風(fēng)險(xiǎn)差異，既暗藏著疾病的 “詛咒”，也預(yù)示著破解的希望。
近日，美國(guó)肯塔基大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家在
Nature Neuroscience發(fā)表的研究，成功打造出劃時(shí)代的基因工程小鼠模型 APOE4s2，實(shí)現(xiàn)了阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因的 “一鍵切換”。
這個(gè)巧妙的設(shè)計(jì)如同給基因裝了 “熱更新” 功能：小鼠初始狀態(tài)表達(dá)人類高風(fēng)險(xiǎn)基因
APOE4，處于 “易感模式”；當(dāng)注射藥物他莫昔芬激活 “開關(guān)” 后，
APOE4會(huì)被原位替換為保護(hù)性基因
APOE2，系統(tǒng)直接升級(jí)為 “防護(hù)模式”。 這是首次在活體生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因的精準(zhǔn)替換，為疾病治療開辟了全新路徑。
基因 “開關(guān)” 啟動(dòng)后，一系列積極變化在小鼠體內(nèi)悄然發(fā)生。基因表達(dá)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析證實(shí)，切換后小鼠停止合成 E4 蛋白，轉(zhuǎn)而高效產(chǎn)生保護(hù)性 E2 蛋白。全身性的等位基因切換讓小鼠的代謝特征，與攜帶雙份
APOE2保護(hù)基因的人類高度相似，大腦脂質(zhì)組和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生顯著有益改變，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞的變化最為突出——作為大腦中負(fù)責(zé)代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)元支持和免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，其功能改善為后續(xù)病理逆轉(zhuǎn)奠定了基礎(chǔ)。
更令人振奮的是疾病模型中的 “逆襲” 表現(xiàn)。研究人員將 APOE4s2 小鼠與經(jīng)典的 5xFAD 阿爾茨海默病模型鼠（大腦會(huì)大量產(chǎn)生致病淀粉樣斑塊）雜交，僅在星形膠質(zhì)細(xì)胞中啟動(dòng)
APOE4
APOE2的切換。
結(jié)果顯示，小鼠的認(rèn)知能力顯著提升，在記憶任務(wù)中表現(xiàn)更優(yōu)；大腦中的淀粉樣斑塊大量減少，神經(jīng)膠質(zhì)增生（炎癥反應(yīng)）水平降低，斑塊周圍聚集的載脂蛋白 E 也明顯減少。這一發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)，即便疾病已出現(xiàn)病理特征，短期內(nèi)將
APOE4切換為
APOE2，依然能廣泛改善大腦基因活動(dòng)和脂質(zhì)代謝，同時(shí)減輕多種阿爾茨海默病相關(guān)病理?yè)p傷。
這項(xiàng)研究的核心亮點(diǎn)，是鎖定了星形膠質(zhì)細(xì)胞這一關(guān)鍵 “戰(zhàn)場(chǎng)”。研究表明，無(wú)需改變?nèi)硭屑?xì)胞的基因，僅針對(duì)大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的APOE基因替換，就能獲得顯著療效。這一發(fā)現(xiàn)大幅降低了未來(lái)基因編輯療法的復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，為臨床轉(zhuǎn)化指明了清晰方向——精準(zhǔn)靶向特定腦細(xì)胞，而非全身基因改造，讓治療更安全可行。
APOE“基因切換小鼠”高效實(shí)現(xiàn)從表達(dá)
ApoE4
ApoE2的轉(zhuǎn)變
不過(guò)，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人類應(yīng)用，仍有漫長(zhǎng)的路要走。安全性是首要挑戰(zhàn)，如何在人類大腦中安全可控地實(shí)現(xiàn)基因切換或編輯，避免脫靶效應(yīng)，需要長(zhǎng)期嚴(yán)格驗(yàn)證；干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇也至關(guān)重要，研究提示 “短期切換” 有效，但對(duì)于已出現(xiàn)明顯癥狀的患者，干預(yù)效果仍需進(jìn)一步探索；此外，當(dāng)前的 APOE4s2 是研究工具，未來(lái)真正的治療需開發(fā)出能將人體內(nèi)
APOE4基因永久修正為
APOE2的體內(nèi)基因編輯療法。
盡管挑戰(zhàn)重重，這項(xiàng)研究仍像一盞探照燈，照亮了阿爾茨海默病治療的新路徑。它證明，
APOE4并非不可改變的宿命，通過(guò)前沿生物技術(shù)，我們有望改寫疾病的基因劇本?；蛟S在不久的將來(lái)，阿爾茨海默病不再是記憶的 “橡皮擦”，而是能通過(guò)基因干預(yù)逆轉(zhuǎn)的可防可控疾病，讓千萬(wàn)患者重獲記憶與尊嚴(yán)。
參考資料：
[1]Golden, L.R., Siano, D.S., Stephens, I.O. et al. APOE4 to APOE2 allelic switching in mice improves Alzheimer’s disease-related metabolic signatures, neuropathology and cognition. Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-02094-y
來(lái)源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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