題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

二甲雙胍，是2型糖尿病的一線治療藥物，受眾群體廣泛，一度被患者稱為“降糖神藥”。在我國已有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。除了降糖以外，其一再被證明具有抗衰老、抗癌、神經(jīng)保護(hù)作用等。

二甲雙胍的經(jīng)典機(jī)制是激活A(yù)MPK，從而抑制mTOR通路，影響蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖等。但在乳腺癌中，即使敲除AMPK基因，二甲雙胍仍能顯著抑制癌細(xì)胞增殖，這表明存在AMPK非依賴的關(guān)鍵通路。

2025年12月1日，湖北大學(xué)、湖北中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Advanced Science"期刊上發(fā)表了一篇題為" Metformin Impairs Breast Cancer Growth through the Inhibition of PRMT6 "的研究論文。

研究顯示，二甲雙胍可通過直接結(jié)合并抑制PRMT6蛋白，切斷癌細(xì)胞的自我復(fù)制信號(hào)，從而有效抑制腫瘤生長。此外，二甲雙胍與DNA復(fù)制抑制劑聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果。

這一發(fā)現(xiàn)不僅為二甲雙胍的抗癌作用提供了理論依據(jù)，也為乳腺癌精準(zhǔn)治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。

圖：論文截圖

蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6（PRMT6），在多種癌細(xì)胞中過度表達(dá)，其高表達(dá)與腫瘤惡性程度高、預(yù)后差相關(guān)，被稱為腫瘤的幫兇，它不僅通過催化組蛋白H3第2位精氨酸的不對(duì)稱二甲基化（H3R2me2a）修飾，還能通過H3R2me2a修飾激活自身的轉(zhuǎn)錄，形成惡性循環(huán)，持續(xù)推動(dòng)腫瘤生長。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用藥物親和反應(yīng)的靶點(diǎn)穩(wěn)定性分析（DARTS）結(jié)合質(zhì)譜分析等技術(shù)，在分子、細(xì)胞、動(dòng)物模型層面，揭示了二甲雙胍靶向PRMT6的抗乳腺癌機(jī)制。

通過DARTS結(jié)合質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，PRMT6是二甲雙胍在乳腺癌細(xì)胞中的直接結(jié)合靶點(diǎn)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍與PRMT6的結(jié)合親和力極高，兩者可直接發(fā)生物理結(jié)合。

對(duì)作用機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過結(jié)合PRMT6并抑制其酶活性，減少H3R2me2a修飾，從而導(dǎo)致PRMT6自身的轉(zhuǎn)錄被抑制，促使H3R2me2a進(jìn)一步減少，從而雙重抑制癌細(xì)胞。

對(duì)下游效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，H3R2me2a的減少，增強(qiáng)了UHRF1/DNMT1介導(dǎo)的DNA甲基化，從而抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制相關(guān)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞DNA復(fù)制受阻、細(xì)胞周期停滯，從而抑制腫瘤生長。

二甲雙胍抑制乳腺癌細(xì)胞生長（圖：論文截圖）

在小鼠模型中，二甲雙胍治療，可使腫瘤體積縮小近50%，且腫瘤內(nèi)PRMT6和H3R2me2a水平顯著下降。

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了驗(yàn)證，在敲除PRMT6的乳腺癌細(xì)胞中，二甲雙胍完全失去了抑癌作用，這表明PRMT6是二甲雙胍抑制乳腺癌的直接靶點(diǎn)。

值得注意的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與DNA復(fù)制抑制劑聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果，為聯(lián)合用藥策略提供了理論依據(jù)。

最后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了人類癌癥TCGA數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)PRMT6表達(dá)與乳腺癌惡性程度正相關(guān)，且PRMT6突變會(huì)削弱二甲雙胍的結(jié)合與抑制效果。這意味著，PRMT6有望作為生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)患者對(duì)二甲雙胍治療的反應(yīng)。

總之，這項(xiàng)研究揭示了二甲雙胍抑制乳腺癌的全新分子機(jī)制，也為乳腺癌精準(zhǔn)治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1002/advs.202508525

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