信達在小核酸領域的布局思路日漸清晰起來。

11月10日，信達宣布了自圣因生物引進的siRNA藥物IBI3016的首次人體臨床Ⅰ期研究的主要結果，該結果在2025年美國心臟協(xié)會（AHA）科學會議數(shù)字化壁報專場展示。IBI3016表現(xiàn)出初步的降血壓效果和較好的安全性。

此前不久（10月30日），信達還公開了siRNA的專利WO2025223537A1，專利涉及到INHBE靶點的小核酸藥物研發(fā)情況。

在半個月的時間里，一款自研產品和一款引進產品同時取得了明顯進展，這表明信達在小核酸領域的研發(fā)力度加大了。

最近一段時間，大家對信達的關注點都集中在GLP-1減重藥瑪仕度肽和雙抗IBI363身上。如今信達的小核酸藥物在半個月之內接連取得進展，這無疑向外界表明信達要在小核酸領域“大展拳腳”了。

01

引進產品持續(xù)推進

信達在小核酸領域屬于后來者。

2023年的12月27日，信達與圣因生物宣布達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)小核酸候選藥物SGB-3908，用于治療高血壓。這是與小核酸有關的內容首次出現(xiàn)在信達的官方信息中。通過此次合作，信達將獲得獨家選擇權并可在未來支付行權費以獲得SGB-3908在全球不同范圍內的獨家開發(fā)、生產和商業(yè)化的權利。彼時市場上已有多款小核酸產品上市，在研管線也在持續(xù)增加。

信達上市之初（2018年），其在研管線以腫瘤產品為主，覆蓋PD-1/PD-L1、VEGF、CTLA-4等多個靶點。另外，信達還有一款治療高脂血癥的產品IBI-306，靶向PCSK9。2023年8月，信達的IBI-306獲批上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型血脂異常，信達在代謝與心血管領域的布局開始迎來收獲。

此后不久，隨著代謝與心血管領域的重磅產品瑪仕度肽Ⅲ期臨床試驗接近完成，信達開始把目光延伸到新的研究領域。2023年，小核酸開始成為醫(yī)藥行業(yè)的“黑馬”，諸多藥企都開始關注這一領域。諾華siRNA新藥Inclisiran獲批后的快速放量，讓創(chuàng)新藥企開始意識到小核酸藥物的潛力。

Inclisiran（商品名Leqvio），于2020年、2021年分別獲歐盟、FDA批準上市，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。憑借每年僅需2針的長效性優(yōu)勢，Inclisiran銷售額迅速增長。2021年全年的銷售額為1200萬美元，2022年增長到1.12億美元，2023年進一步增長到3.55億美元，具備了成為重磅藥物的潛力。

在Inclisiran的銷售額快速增長的同時，其也將小核酸的應用領域成功從罕見病拓展到了慢性病領域，這為小核酸藥物應用于更廣泛的適應癥打開了想象空間。而Inclisiran的靶點與信達的IBI-306一樣，都是靶向PCSK9。Inclisiran的成功自然也引起了信達的關注。

為了快速切入小核酸領域，2023年12月27日，信達開始與圣因生物合作，共同開發(fā)治療高血壓的小核酸候選藥物SGB-3908。信達的技術路線也開始不斷擴展，從早期的單抗、雙抗到ADC、融合蛋白，然后又切入了小核酸?？梢钥吹?strong>，信達的產品布局密切跟隨著前沿技術的發(fā)展路徑。

信達牽手圣因生物之后，2024年初，小核酸領域又發(fā)生了兩筆大的并購。2024年1月3日，瑞博生物與勃林格殷格翰達成總交易金額超20億美元的合作，雙方共同開發(fā)肝病治療領域的小核酸創(chuàng)新療法。2024年1月7日，舶望制藥與諾華達成協(xié)議，涉及多款心血管疾病藥物，諾華將支付1.85億美元首付款，以及潛在總金額達41.65億美元的后續(xù)費用。

短短十天之內，創(chuàng)新藥企在小核酸領域的合作就被頻頻爆出，足以看出小核酸行業(yè)的熱度之高。

與圣因生物合作之后，這款siRNA藥物IBI3016（圣因生物研發(fā)代號：SGB-3908）進展也比較順利。今年11月10日，IBI3016的首次人體（FIH）臨床Ⅰ期研究的主要結果在2025年美國心臟協(xié)會（AHA）科學會議數(shù)字化壁報專場展示。北京大學第三醫(yī)院王方芳主任作為演講者現(xiàn)場口頭匯報研究結果。

臨床研究結果顯示，IBI3016單次給藥能持久強效降低AGT水平，最大降幅超95%，且在6個月內降幅穩(wěn)定，在3個月時各劑量組均實現(xiàn)血壓下降。在安全性方面，IBI3016在6個月內表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未觀察到重度不良事件（AE）或嚴重不良事件（SAE），無低血壓事件發(fā)生。所有不良事件均為輕度至中度且可逆。IBI3016的臨床Ⅰ期數(shù)據支持后續(xù)的產品開發(fā)。

在推進IBI3016的過程中，信達的小核酸開發(fā)經驗也日漸豐富，其自研產品也開始浮出水面。

02

自研產品推出

2025年10月30日，信達生物公開了siRNA專利WO2025223537A1，專利涉及到INHBE靶點的小核酸藥物研發(fā)進展。

抑制素亞基βE（INHBE）是轉化生長因子-β(TGF-β)家族的成員。INHBE主要在肝臟中表達，是一種肝臟因子，已被證明與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)呈正相關。定量實時PCR分析也顯示，胰島素抵抗人體肝臟樣本中的INHBE基因表達增加。

目前圍繞著INHBE靶點，國內外有諸多企業(yè)參與：國外的小核酸企業(yè)Arrowhead和Wave Life臨床進展居前；國內的企業(yè)中，圣因生物、大睿生物、默化生物、靖因藥業(yè)、先衍生物等都有參與其中。據醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至2025年12月4日，全球靶向INHBE的小核酸產品共有19款正處于臨床Ⅰ/Ⅱ期及臨床前階段。

靶向INHBE的在研小核酸產品（資料來源：醫(yī)藥魔方）

從全球范圍來看，臨床進展領先的是Arrowhead的ARO-INHBE，這款產品于2024年11月開始全球的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。此前針對ARO-INHBE的臨床前研究取得了較好的結果：1）在食蟹猴模型中，ARO-INHBE在D1和D29以3mpk的皮下注射實現(xiàn)了INHBE轉錄物的深度敲低，持續(xù)時間至少為85天。2）在DIO和db/db小鼠中，每周服用ARO-INHBE替代物可顯著抑制體重增加并減少脂肪量，維持體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。ARO-INHBE的潛在效果表明其有望與GLP-1類減脂藥聯(lián)合使用，在降低GLP-1類藥物使用量的同時實現(xiàn)減脂不減肌的效果。

在國內市場，臨床進展居前的是圣因生物的SGB-7342。臨床前數(shù)據表明，這款產品具有較好的降脂潛力。

信達在INHBE靶點的在研產品設計思路與Alnylam專利WO2023003922中的AD-1708473.1比較接近。信達的產品采用了GalNac-L96遞送技術，靶向肝臟組織。這一遞送體系通過長鏈狀結構一端與GalNac（N-乙酰半乳糖胺）相連，另一端連接寡核苷酸片段。

GalNac-L96遞送體系（資料來源：信達生物專利）

早期數(shù)據顯示，信達的這款產品在體重和脂肪量下降方面要好于Alnylam的同類產品。

但是不能忽視的是，目前圍繞INHBE靶點的小核酸藥物開發(fā)，競爭十分激烈，而信達又處于進展相對落后的位置，后續(xù)的開發(fā)壓力比較大。

03

信達還有“后手”

雖然信達是從單抗/雙抗、ADC這些領域切入到小核酸領域里來的，起步比其他專做小核酸的企業(yè)晚了一些，但一款產品成功與否還要依賴臨床推進的速度和后續(xù)的商業(yè)化能力。在臨床推進和商業(yè)化方面，信達的優(yōu)勢無疑十分明顯。

在競爭激烈的PD-1領域，信達靠著適應癥的不斷拓展和商業(yè)化推進，把信迪利單抗這款產品的銷售額持續(xù)做起來了。2024年，信迪利單抗的銷售額已經達到了38億元左右，劍指50億的門檻。信達3000人左右的銷售團隊，覆蓋全國320多個城市、約5100家醫(yī)院的商業(yè)化網絡成了實現(xiàn)這一成果的重要支撐。?

由此可見，雖然INHBE靶點的小核酸產品競爭十分激烈，但信達仍有反超的能力。

在國內市場，目前還沒有本土企業(yè)自主研發(fā)的小核酸藥物上市。國內本土企業(yè)在研的小核酸管線進入臨床Ⅱ期的產品仍以肝病適應癥為主，并逐步向心血管領域拓展。從頭部創(chuàng)新藥企來看，恒瑞的HRS-5635以及正大天晴的TQA3038也都是用于治療慢性乙肝的siRNA產品。由此可見，國內小核酸領域的研發(fā)同樣處于適應癥擴展的階段，即臨床進度居前的產品以肝病適應癥為主，而心血管、代謝疾病領域的產品多處于早期研究階段。小核酸藥物在更廣闊適應癥的應用還處于發(fā)展初期。

從研發(fā)的角度來看，我們認為信達后續(xù)仍有可能持續(xù)推出小核酸管線，目前只是走出自研的第一步而已。

小核酸行業(yè)當前進入了爆發(fā)初期，遞送技術的突破和適應癥的拓展為小核酸行業(yè)提供了極大的發(fā)展空間。用佑嘉生物總經理王猛的話來說，當前小核酸領域的發(fā)展階段如同“汽車駛上了高速入口，剛剛進入提速階段”。面對這樣一個新興的技術領域，信達后續(xù)持續(xù)推進在這一領域的開發(fā)是大概率事件。

梳理一下信達在小核酸領域的布局過程，我們可以看到信達謹慎、務實、步步為營的推進邏輯：先與圣因生物合作，試水一款產品；然后在作用機制比較明確的INHBE靶點上采用成熟的GalNac遞送平臺開發(fā)自研產品。隨著這兩個環(huán)節(jié)都取得了階段性進展，信達后續(xù)有可能嘗試開發(fā)新的靶點或者新的遞送技術，持續(xù)拓展產品的應用領域。

對于新藥研發(fā)來說，選定研發(fā)方向只是起步，能不能開發(fā)出產品以及后續(xù)以多快的速度推進臨床和商業(yè)化考驗的是團隊的執(zhí)行能力。而信達在短短半個月之內就先后在小核酸領域取得兩大突破性進展，這無疑向外界表明信達要在小核酸這一新興領域大力布局了。

*封面圖片來源：123rf

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