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本文重點(diǎn)摘要

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛應(yīng)用到健康的改善當(dāng)中。間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)被證明對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有雙向作用：既能增強(qiáng)低下的免疫力，又能抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

近日，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的“和平使者”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的得力盟友。（2025年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)聚焦在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs））

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子等間接方式及膜蛋白介導(dǎo)的直接相互作用增強(qiáng)Treg活性。

這一發(fā)現(xiàn)，將間充質(zhì)干細(xì)胞定位為免疫穩(wěn)態(tài)重建的核心指揮家。這為從根本上干預(yù)自身免疫疾病、減輕炎癥損傷，開(kāi)辟了極具前景的干預(yù)新路徑。

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本期撰文：中山大學(xué) 淺藍(lán)

本文審核專(zhuān)家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

當(dāng)身體遭遇創(chuàng)傷，無(wú)論是骨折、軟骨磨損還是肌肉拉傷，一場(chǎng)精密的“修復(fù)戰(zhàn)役”隨即打響。

在這場(chǎng)戰(zhàn)役中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Tregs） 扮演著至關(guān)重要的“免疫指揮家”角色，它們不僅能平息過(guò)度炎癥，更能直接指令組織再生。

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了揭示“Treg細(xì)胞內(nèi)溶酶體-囊泡運(yùn)輸動(dòng)態(tài)調(diào)控免疫突觸形成”機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，諾獎(jiǎng)得主瑪麗·E·布倫科、弗雷德·拉姆斯德?tīng)柡哇嗫谥疚牡难芯拷沂玖苏{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）可以通過(guò)特定GTP酶（如Rab27）調(diào)節(jié)囊泡釋放，精準(zhǔn)靶向抑制炎癥細(xì)胞，為我們理解免疫系統(tǒng)如何對(duì)抗衰老細(xì)胞提供了全新的視角。

然而，在嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴中，這位指揮家也可能“力不從心”。近日，Jinsung Ahn等學(xué)者的研究揭示[1]，間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs） 是強(qiáng)化Treg細(xì)胞功能的得力盟友，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）可通過(guò)分泌細(xì)胞因子等間接方式及膜蛋白介導(dǎo)的直接相互作用增強(qiáng)Treg活性。

Tregs細(xì)胞：為組織修復(fù)創(chuàng)造“和平環(huán)境”

Tregs是維持免疫平衡的核心力量。它們通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10） 等抗炎因子，并直接與免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞）互動(dòng)，為組織修復(fù)創(chuàng)造“和平環(huán)境”[1-2]。

（圖片2來(lái)自參考文獻(xiàn)1）

Tregs作為一種特殊的免疫細(xì)胞，在多種組織如骨骼、軟骨、肌肉、皮膚等的修復(fù)與再生過(guò)程中扮演核心角色1（圖2）：

（1）骨骼修復(fù)：Tregs抑制破骨細(xì)胞過(guò)度活躍，減少骨吸收，并通過(guò)STAT3信號(hào)促進(jìn)成骨3。

（2）軟骨再生：它們抑制Th1細(xì)胞的攻擊性炎癥（分泌IFN-γ, TNF-α），促進(jìn)巨噬細(xì)胞向修復(fù)型M2表型轉(zhuǎn)化，激活軟骨細(xì)胞SMAD通路4。

（3）肌肉愈合：Tregs釋放TGF-β和雙調(diào)蛋白（AREG），驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞M2化并激活肌肉干細(xì)胞（衛(wèi)星細(xì)胞），加速肌纖維重建5。

（4）皮膚創(chuàng)傷：通過(guò)IL-10/IL-13促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞分化，上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），協(xié)調(diào)角質(zhì)細(xì)胞與成纖維細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)面6。

間充質(zhì)干細(xì)胞：Treg功能的“超級(jí)增強(qiáng)器”

當(dāng)前增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能的策略主要集中于利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）以及通過(guò)基因過(guò)表達(dá)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造（圖3-4）。

MSCs憑借強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，成為增強(qiáng)Tregs的理想伙伴。它們通過(guò)“間接+直接”雙重路徑賦能Tregs1：

（1）間接賦能（細(xì)胞因子）。

MSCs通過(guò)分泌 TGF-β結(jié)合受體激活SMAD通路，誘導(dǎo)Treg分化；分泌的前列腺素E2（PGE2）通過(guò)EP2/EP4受體抑制mTOR激酶，阻斷炎癥T細(xì)胞分化；分泌IL-10激活STAT3，穩(wěn)定Foxp3表達(dá)7。

（圖片3來(lái)自參考文獻(xiàn)1）

(2)直接賦能（膜蛋白）。

MSCs表面蛋白（ICAM-1、VCAM-1、PD-L1、JAG-1、ICOSL）與T細(xì)胞結(jié)合：其中PD-L1與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化；ICOSL激活PI3K-AKT通路，促進(jìn)Treg增殖。

（圖片4來(lái)自參考文獻(xiàn)1）

這種協(xié)同作用在骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、肝纖維化等模型中顯著提升再生效率。

通過(guò)基因工程與細(xì)胞外囊泡的革新，強(qiáng)化MSCs對(duì)Treg細(xì)胞的調(diào)控

科學(xué)家開(kāi)發(fā)出兩大策略：

（1）基因強(qiáng)化型MSCs，通過(guò)基因過(guò)表達(dá)技術(shù)，MSCs可成為“細(xì)胞因子工廠”。

過(guò)表達(dá)TGF-β1：抑制Th17炎癥，擴(kuò)增Treg群體；

過(guò)表達(dá)PD-L1：阻斷效應(yīng)T細(xì)胞增殖，促進(jìn)Treg擴(kuò)增；

過(guò)表達(dá)ICOSL：增強(qiáng)Treg分化能力。

（2）無(wú)細(xì)胞療法，MSC衍生的“生物導(dǎo)彈”

細(xì)胞外囊泡（EVs）：攜帶MSC的蛋白質(zhì)/miRNA，如miR-146a（增強(qiáng)Treg功能）、miR-181a（誘導(dǎo)Treg分化），在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中減輕骨侵蝕。

膜囊泡：保留MSC膜蛋白（如ICAM-1/PD-L1），構(gòu)建仿生納米載體。例如膜涂層支架可局部招募Treg，促進(jìn)骨再生。

小結(jié)

Tregs與MSCs的協(xié)同，揭示了免疫調(diào)控與組織再生的深層聯(lián)系。隨著基因工程、細(xì)胞外囊泡技術(shù)及諾獎(jiǎng)級(jí)機(jī)制解析的融合，我們正邁向一個(gè)精準(zhǔn)免疫調(diào)控的再生醫(yī)學(xué)新時(shí)代——不僅修復(fù)組織，更重塑身體的平衡智慧。

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