高尿酸血癥被認(rèn)為是慢性腎臟疾?。–KD）發(fā)生和進(jìn)展的一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素。關(guān)于降尿酸治療（ULT）對(duì)CKD合并高尿酸血癥患者腎臟預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。

2025年12月9日，南方醫(yī)科大學(xué)侯凡凡及徐欣共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Urate-lowering therapy and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia”的研究論文，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，使用順序目標(biāo)試驗(yàn)?zāi)M框架來(lái)評(píng)估CKD和高尿酸血癥患者啟動(dòng)ULT與單獨(dú)支持治療（對(duì)照組）的復(fù)合腎臟結(jié)局。中國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)共納入了269,831例接受支持性治療的CKD和高尿酸血癥患者（56,936例特殊患者）。主要終點(diǎn)是綜合腎臟終點(diǎn)，定義為估計(jì)GFR或終末期腎臟疾病（ESKD）下降超過(guò)40%。

綜合腎臟結(jié)局的3年累積發(fā)生率在ULT組和對(duì)照組分別為19.69%和23.22%，風(fēng)險(xiǎn)差異為- 3.53% （95% CI, - 5.25%至- 1.94%）。估計(jì)ESKD、全因死亡率和心血管死亡率的3年風(fēng)險(xiǎn)差異分別為- 1.88%（- 3.28%至- 0.45%）、- 2.25%（- 3.02%至- 1.51%）和- 0.69%(- 1.33%至- 0.05%)，所有這些都有利于ULT組。亞組和敏感性分析的估計(jì)值與初步分析的估計(jì)值一致。因此，在3期或以上CKD和高尿酸血癥患者中，ULT與腎臟疾病進(jìn)展和死亡率顯著降低相關(guān)。需要大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估ULT在這些患者中的效果。

慢性腎臟疾病（CKD）是全球最嚴(yán)重的非傳染性疾病之一，影響全球8-14%的成年人。CKD患者患終末期腎?。‥SKD）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，對(duì)主要心血管事件的易感性也增加。這些并發(fā)癥的合并導(dǎo)致疾病各個(gè)階段的預(yù)后嚴(yán)重惡化。每年約有260萬(wàn)人死于該病，其中96萬(wàn)人死于ESKD。包括2021年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究在內(nèi)的研究預(yù)測(cè)，CKD將在不久的將來(lái)成為第十大死亡原因。認(rèn)識(shí)到這一迫在眉睫的災(zāi)難，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起了一項(xiàng)全球請(qǐng)?jiān)?，正式將慢性腎病確立為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)，強(qiáng)調(diào)了有效干預(yù)策略的緊迫性。

以血清尿酸水平升高為特征的高尿酸血癥是CKD患者中一種常見(jiàn)且可改變的合并癥。根據(jù)1999-2018年美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查，高尿酸血癥在CKD人群中的患病率高得不成比例，占這些患者的24%，而普通人群的這一比例為11.9%。此外，隨著腎臟疾病的進(jìn)展，患病率急劇增加，3-5期的患病率比1期高出近10倍，觀察數(shù)據(jù)還表明，高尿酸血癥不僅與CKD的發(fā)展和加速進(jìn)展有關(guān)，而且與主要心血管事件和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，血清尿酸水平升高在腎功能惡化中的作用仍不清楚。

尿酸水平升高也可能是由于腎臟排泄減少、利尿劑使用或氧化應(yīng)激增加所致。這提出了一個(gè)關(guān)鍵的臨床問(wèn)題：尿酸僅僅是腎功能下降的生物標(biāo)志物，對(duì)治療毫無(wú)意義，還是作為一個(gè)可改變的目標(biāo)，有助于CKD進(jìn)展，這將改善CKD患者的預(yù)后。如果尿酸主要是腎臟清除率降低的無(wú)害標(biāo)志，那么降尿酸治療（ULT）對(duì)于減緩疾病進(jìn)展可能在臨床上沒(méi)有意義。相反，如果它是一個(gè)活躍的危險(xiǎn)因素，有針對(duì)性地管理高尿酸血癥可以顯著改善CKD患者的預(yù)后。

研究人群流程圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy

盡管有很強(qiáng)的觀察聯(lián)系，但沒(méi)有足夠有力的證據(jù)證明ULT對(duì)CKD患者的有益作用。之前的臨床試驗(yàn)，如Siu等人和Goicoechea等人進(jìn)行的試驗(yàn)，提供了初步的支持性證據(jù)，表明別嘌呤醇可能減緩腎臟疾病的進(jìn)展并降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這些早期的研究采用了相對(duì)困難的結(jié)果，如心血管事件或CKD進(jìn)展，血清肌酐升高超過(guò)40%。然而，最近報(bào)道的三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）并未發(fā)現(xiàn)ULT在不同患者組中減緩腎功能喪失的益處，包括1型糖尿病、進(jìn)展性CKD無(wú)痛風(fēng)或CKD合并無(wú)癥狀高尿酸血癥患者。這些證據(jù)的總體特點(diǎn)是群體異質(zhì)性，納入的參與者年齡范圍廣（例如40-70歲），基線腎功能差異很大（估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率[eGFR]水平從15-59 ml/min/1.73 m2到40-99 ml/min/1.73 m2）。此外，一些試驗(yàn)包括血清尿酸水平正常的參與者。這些試驗(yàn)中使用的終點(diǎn)主要是替代結(jié)果，如eGFR的絕對(duì)變化或斜率。

目前的腎臟疾病改善全球結(jié)局指南謹(jǐn)慎地建議，對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥的CKD患者，不建議常規(guī)使用降尿酸藥物來(lái)減緩疾病進(jìn)展，并承認(rèn)這些結(jié)果的低確定性和不一致性。在現(xiàn)實(shí)世界的實(shí)踐中，慢性腎病和高尿酸血癥患者中ULT的臨床應(yīng)用仍未解決。這種不一致性和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的不一致性需要來(lái)自真實(shí)世界數(shù)據(jù)的證據(jù)來(lái)獲取不同患者群體的有效性，基于常規(guī)臨床環(huán)境中的管理來(lái)評(píng)估ULT的真正有效性與確定的長(zhǎng)期臨床結(jié)果。

為了解決這一關(guān)鍵的知識(shí)缺口并提供有力的證據(jù)，研究人員設(shè)計(jì)了當(dāng)前的研究來(lái)評(píng)估ULT在減緩CKD進(jìn)展方面的實(shí)際有效性。該研究的目的是模擬一項(xiàng)目標(biāo)試驗(yàn)，使用來(lái)自中國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（CRDS）的大型回顧性隊(duì)列，包括中國(guó)28個(gè)區(qū)域醫(yī)療中心。這種新穎的方法使研究人員能夠嚴(yán)格比較治療效果，同時(shí)最大限度地減少觀察數(shù)據(jù)中固有的偏差。最終，這些發(fā)現(xiàn)有可能為慢性腎病和無(wú)癥狀高尿酸血癥患者中ULT的作用提供實(shí)際證據(jù)。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02497-0