你敢信嗎？一款每天都在拯救數(shù)億心臟的神藥，卻一直都有肌肉疼痛的副作用，幾十年來(lái)科學(xué)家們百思不得其解——就在剛剛，美加科學(xué)家們終于在分子層面“抓了現(xiàn)行”，那個(gè)困擾醫(yī)學(xué)界半個(gè)世紀(jì)的幽靈，顯形了。

這是一項(xiàng)可能改寫心血管治療歷史的重磅發(fā)現(xiàn)。來(lái)自不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究團(tuán)隊(duì)，利用最頂尖的冷凍電鏡技術(shù)，第一次清晰地揭示了他汀類藥物導(dǎo)致肌肉損傷的完整分子機(jī)制。這項(xiàng)由 Filip Van Petegem 教授領(lǐng)導(dǎo)的突破性研究，11月20日剛剛刊登在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》上，為全球數(shù)億服用降脂藥的患者點(diǎn)亮了“無(wú)痛治療”的希望之光。

在他汀類藥物（Statins）問(wèn)世之前，高膽固醇幾乎就是心臟的“死刑緩期執(zhí)行”。

阿托伐他汀、辛伐他汀……這些名字對(duì)現(xiàn)代人來(lái)說(shuō)如雷貫耳。它們通過(guò)抑制肝臟中的 HMG-CoA 還原酶，強(qiáng)力阻斷膽固醇合成，將無(wú)數(shù)人從心梗和中風(fēng)的邊緣拉了回來(lái)。

然而，這枚金幣的背面，卻刻著一道陰影。

很多患者在服藥后，會(huì)莫名其妙地感到肌肉酸痛、無(wú)力，甚至有人會(huì)遭遇橫紋肌溶解——一種肌肉細(xì)胞崩壞、可能導(dǎo)致腎衰竭的危急重癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá) 10% 到 25% 的患者曾報(bào)告過(guò)肌肉相關(guān)癥狀。

醫(yī)生們雖然知道這是藥的副作用，但沒(méi)人知道為什么

是因?yàn)樗幬锔蓴_了能量代謝？還是因?yàn)槠茐牧思?xì)胞膜？幾十年來(lái)，科學(xué)家們就像在黑屋子里抓黑貓，直到 Van Petegem 的團(tuán)隊(duì)打開(kāi)了那盞超高分辨率的“探照燈”——冷凍電鏡（Cryo-EM）。

探照燈下，真相令人倒吸一口涼氣。

科學(xué)家們把目光對(duì)準(zhǔn)了骨骼肌細(xì)胞中一個(gè)至關(guān)重要的“守門人”——RyR1 受體（雷諾定受體 1）

這是一種巨大的離子通道，專門負(fù)責(zé)看守肌漿網(wǎng)里的鈣離子。正常情況下，只有大腦下達(dá)“收縮”指令時(shí)，RyR1 才會(huì)打開(kāi)大門，釋放鈣離子，驅(qū)動(dòng)肌肉發(fā)力。平時(shí)，它必須緊緊關(guān)閉，滴水不漏。

但當(dāng)研究人員把阿托伐他汀和 RyR1 放在一起時(shí)，他們看到了不可思議的一幕：

他汀分子，竟然完全跑偏了！它們沒(méi)有老老實(shí)實(shí)待在肝臟里，而是像一群不速之客，強(qiáng)行擠進(jìn)了骨骼肌的 RyR1 通道結(jié)構(gòu)里。

這就是傳說(shuō)中的“脫靶效應(yīng)”——我要你去肝臟殺敵，你卻跑到肌肉里拆家。

而最令人驚訝的是，這不僅僅是一次簡(jiǎn)單的誤傷，而是一場(chǎng)精心策劃的“團(tuán)伙作案”。

冷凍電鏡的圖像顯示，摧毀肌肉防線的，不是一個(gè)他汀分子，而是三個(gè)。它們組成了一個(gè)名為“他汀三聯(lián)體”的破壞小組，分工明確，手段毒辣：

1. 潛伏（Priming）：即使 RyR1 通道緊閉，第 1 個(gè)他汀分子也能悄悄結(jié)合上去。它像個(gè)開(kāi)鎖匠，雖然還沒(méi)把門打開(kāi)，但已經(jīng)讓門鎖松動(dòng)，改變了通道的微觀結(jié)構(gòu)，使其處于“一觸即發(fā)”的敏感狀態(tài)。
2. 強(qiáng)攻（Wedge）：隨后，另外 2 個(gè)他汀分子趁虛而入。它們像楔子一樣，通過(guò)這種特殊的“三明治”結(jié)構(gòu)，死死卡在通道的關(guān)鍵位置（pVSD結(jié)構(gòu)域）。
3. 潰堤（Leak）：這兩個(gè)分子通過(guò)物理擠壓，強(qiáng)行推開(kāi)了通道的 S4 螺旋和 S4-S5 連接器。RyR1 通道就這樣被暴力撐開(kāi)，無(wú)法關(guān)閉。

原本應(yīng)該被嚴(yán)密看管的鈣離子，像決堤的洪水一樣持續(xù)泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。

肌肉細(xì)胞長(zhǎng)期浸泡在失控的鈣離子洪流里，不堪重負(fù)，最終導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷、疼痛，甚至壞死。

這也就解釋了為什么那些本身 RyR1 基因就有微小突變（如 R615C 突變）的人，吃他汀后反應(yīng)特別大——因?yàn)樗麄兡巧乳T本來(lái)就不太結(jié)實(shí)，再被這“三人團(tuán)伙”一踹，瞬間就垮了。

既然機(jī)制破解了，那有沒(méi)有辦法破解這個(gè)困局？

這就是這項(xiàng)研究最激動(dòng)人心的地方?？茖W(xué)家們通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，他汀分子就像一個(gè)“雙面人”：

• 它的親水端（二羥基庚酸基團(tuán)），是負(fù)責(zé)結(jié)合 HMG-CoA 還原酶、降低膽固醇的“大功臣”。
• 而它的疏水端（那些苯環(huán)結(jié)構(gòu)），卻是導(dǎo)致它粘附在 RyR1 上、引發(fā)肌肉痛的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/li>

這就好辦了！

研究人員指出，現(xiàn)在的藥物設(shè)計(jì)思路已經(jīng)非常清晰：只要對(duì)藥物分子的疏水部分進(jìn)行化學(xué)修飾，讓它變個(gè)樣，變得無(wú)法再卡進(jìn) RyR1 通道里，但同時(shí)保留那個(gè)負(fù)責(zé)降脂的親水端。

這樣，我們就能得到一種“完美的他汀”——它依然是心臟的守護(hù)神，但不再是肌肉的噩夢(mèng)。

幾十年的謎團(tuán)，一朝破解。這不僅是基礎(chǔ)科學(xué)的勝利，更是全球億萬(wàn)心血管病患者的福音。

也許在不久的將來(lái)，當(dāng)我們?cè)俅文闷鹚幤繒r(shí)，終于可以理直氣壯地對(duì)那些令人畏懼的肌肉酸痛說(shuō)一聲：

永別了。

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參考文獻(xiàn)：

Molinarolo, S., Valdivia, C.R., Valdivia, H.H. & Van Petegem, F. Cryo-electron microscopy reveals sequential binding and activation of Ryanodine Receptors by statin triplets.Nat Commun(2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66522-0