gMG 治療目標(biāo)升級(jí)，新型生物抑制劑如何破解“達(dá)標(biāo)與維持”難題？

重癥肌無力（MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)、獲得性的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）疾病，全身型重癥肌無力（gMG）占所有MG病例的85%，是MG中最常見的亞型[1,2]。目前MG的治療理念正在經(jīng)歷一場深刻的范式轉(zhuǎn)變，治療目標(biāo)不再局限于癥狀緩解，而是更加追求盡早實(shí)現(xiàn)并長期維持高質(zhì)量的臨床達(dá)標(biāo)狀態(tài)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)治療副作用的最小化。

最新發(fā)布的《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）》清晰地錨定了這一方向，明確提出MG治療應(yīng)包括達(dá)標(biāo)治療及維持治療[3]。治療目標(biāo)為達(dá)到最小癥狀表達(dá)（MSE），即MG-ADL評分為0分或1分，同時(shí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（CTCAE）級(jí)或潑尼松劑量為5~10 mg/d；若條件允許，建議啟用快速起效療法盡快實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)[3]。

近年來，新型靶向藥物的發(fā)展為gMG的達(dá)標(biāo)治療與維持治療提供了新思路。本文將從當(dāng)前gMG 治療現(xiàn)狀與困境出發(fā)，深入探析新型生物制劑在gMG長期穩(wěn)定維持治療方面的價(jià)值，并結(jié)合不同治療模式的比較，為臨床制定個(gè)體化治療路徑提供參考。

傳統(tǒng)治療的局限性：達(dá)標(biāo)與維持路上的速度與耐受之困

目前，MG的一線治療仍是以糖皮質(zhì)激素（OCS）及其他非激素類免疫抑制劑為主流的非特異性免疫治療[4]，盡管已顯著改善患者的治療結(jié)局[3]，但這些藥物在gMG中存在明顯的局限性。

• 首先是療效不足：盡管大部分患者經(jīng)OCS及非OCS類免疫抑制劑等常規(guī)治療后癥狀可得到明顯改善，但仍有10%～20%的患者反應(yīng)有限，不能耐受藥物不良反應(yīng)或病情易反復(fù)，難以達(dá)到治療目標(biāo)，被稱為難治性gMG[1]。

• 其次是起效較慢：例如，環(huán)孢素通常1～3個(gè)月起效；嗎替麥考酚酯需要2~12個(gè)月起效；硫唑嘌呤則多于服藥后6~9個(gè)月起效，18～24個(gè)月后可最大療效[5]。

• 此外長期治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益難以平衡：長期使用OCS可帶來食量增加、體重增加、向心性肥胖、血壓升高、血糖升高等不良反應(yīng)[6]。而部分非OCS類免疫抑制劑則可引起骨髓抑制及肝腎功能損害等不良反應(yīng)，長期服用可能會(huì)增加感染及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

因此，臨床上急需快速起效且兼具長期療效與安全性的新型治療藥物，助力gMG實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療及維持治療，達(dá)到更高治療目標(biāo)。

快速達(dá)標(biāo)、長期維持：新型生物制劑治療gMG的優(yōu)勢與獲益

目前，臨床上用于MG治療的靶向生物制劑主要包括補(bǔ)體抑制劑、新生兒 Fc 受體（FcRn）拮抗劑、靶向 B 細(xì)胞治療等[3]。

• 補(bǔ)體抑制劑

補(bǔ)體系統(tǒng)激活在MG的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，乙酰膽堿受體（AChR）抗體可激活補(bǔ)體途徑，進(jìn)而激活 C5 轉(zhuǎn)化酶，促進(jìn)膜攻擊復(fù)合物（MAC）形成攻擊突觸后膜，造成神經(jīng)肌肉接頭功能受損、神經(jīng)肌肉傳遞障礙，最終引發(fā)肌無力癥狀[7,8]。因此，靶向補(bǔ)體級(jí)聯(lián)通路成為MG的重要治療策略。目前全球已獲批的補(bǔ)體C5抑制劑包括單抗類的依庫珠單抗和瑞利珠單抗以及多肽類的Zilucoplan[3]。

• REGAIN 研究主要終點(diǎn)基于最差秩 ANCOVA 分析,依庫珠單抗和安慰劑之間 MG- ADL評分的變化沒有顯著差異(p=0.0698)，但其敏感性分析顯示，依庫珠單抗治療1周后可觀察到MG日常生活活動(dòng)量表（MG-ADL）評分的改善[9]；治療26周時(shí)，多項(xiàng)次要終點(diǎn)顯示依庫珠單抗組患者M(jìn)G-ADL評分、QMG、MG復(fù)合量表（MGC）評分和MG相關(guān)生活質(zhì)量15項(xiàng)（MG-QOL15）評分相比基線平均降低4.2分（P=0.0058）、4.6分（P=0.0006）、8.1分（P=0.0134）、12.6分（P=0.0010）[9]。REGAIN研究OLE期數(shù)據(jù)顯示，依庫珠單抗治療AChR 抗體陽性難治性gMG第26周時(shí)的癥狀和生活質(zhì)量改善可持續(xù)至130周[10]，且首次達(dá)到MM狀態(tài)且在OLE基線使用過免疫抑制劑的患者，CS、AZA、MMF的平均每日劑量分別減少18.7%、26.0%和16.0%[11]；安全性數(shù)據(jù)顯示，依庫珠單抗中位暴露22.7個(gè)月，長期安全性及耐受性良好，常見不良事件（AE）是頭痛（37.6%）和鼻咽炎（31.6%），未報(bào)告腦膜炎球菌感染病例[10]。

• CHAMPION MG 研究顯示，針對AChR 抗體陽性gMG成人患者，瑞利珠單抗治療組從基線至第26周的MG-ADL評分和QMG變化分別為-3.1分（95%CI -3.8~-2.3）和-2.8分（95%CI -3.7~-1.9），顯著高于安慰劑組的?1.4（95% CI，?2.1至?0.7）（P<0.001）和?0.8（95% CI，?1.7至0.1）（P<0.001），且瑞利珠單抗治療后一周內(nèi)觀察到MG-ADL和QMG評分的改善，并在治療后26周內(nèi)持續(xù)[12]。在維持治療方面，CHAMPION MG 研究OLE長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，瑞利珠單抗治療164周內(nèi)，患者M(jìn)G-ADL評分改善，至164周，88.1%（141/160 ）的患者實(shí)現(xiàn)了≥2分的 MG-ADL 評分改善，其中有41.8%的患者（59/141）達(dá)到 0 或 1 分的評分[13]；安全性數(shù)據(jù)顯示，瑞利珠單抗中位暴露759天，長期安全性及耐受性良好，大多數(shù)AE為輕中度，未報(bào)告腦膜炎球菌感染病例[13]。

• RAISE研究顯示，AChR抗體陽性gMG成人患者接受Zilucoplan皮下注射期間，雙盲期治療第1周時(shí)Zilucoplan組患者M(jìn)G-ADL評分降低，第12周時(shí)該組患者M(jìn)G-ADL評分與基線相比的變化顯著優(yōu)于安慰劑組（-4.39 [95% CI -5.28～-3.50]）vs -2.30[-3.17～-1.43]，P = 0.0004）。至60周時(shí)，持續(xù)使用Zilucoplan的患者M(jìn)G-ADL和QMG應(yīng)答率維持穩(wěn)定，MSE為35%，雙盲基線時(shí)接受OCS治療的患者（n=44）中有41%在60周時(shí)減少或停止了激素，激素劑量平均減少14mg。當(dāng)患者從安慰劑轉(zhuǎn)換至Zilucoplan后，挽救治療使用率在擴(kuò)展期間降低到每100患者/年33.11次，降低近60%。在安全性方面，94%患者經(jīng)歷了TEAEs，大多數(shù)TEAEs為輕度（50例，25%）或中度（81例，41%），最常見的治療相關(guān)TEAE為注射部位瘀傷（6%），無腦膜炎球菌感染報(bào)告[14,15]。

• FcRn拮抗劑

FcRn 是一種在人體廣泛表達(dá)的受體，通過結(jié)合 IgG Fc 段，保護(hù)其免受溶酶體降解，從而延長 IgG 在血液中的半衰期[16]。FcRn 抑制劑則通過阻斷 FcRn 與 IgG 相互作用，促進(jìn)致病性抗體的清除[17]。目前，我國已批準(zhǔn)上市的 FcRn 抑制劑包括羅澤利昔珠單抗和艾加莫德[3]。

• MycarinG研究評估了羅澤利昔珠單抗在 AChR 或 MuSK 抗體陽性的成人 gMG 患者中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，羅澤利昔珠單抗兩個(gè)劑量組MG-ADL、MGC 及 QMG 評分在第 8 天 即可出現(xiàn)明顯改善，且在第 43 天相對基線的改善均具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（圖2）[18]。MycarinG 的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究 MG0004結(jié)果則顯示，AChR 或 MuSK 抗體陽性的成人 gMG患者每周給予羅澤利昔珠單抗長期治療的總體耐受性良好，無意外安全信號(hào)，并且維持了對MG癥狀的臨床相關(guān)改善[19]。

• ADAPT研究顯示，與安慰劑組相比，艾加莫德組達(dá)到MG-ADL持續(xù)應(yīng)答（第1個(gè)治療周期中MG-ADL評分改善≥2分且持續(xù)≥4 周）的患者比例更高（P<0.0001）。艾加莫德的長期療效及安全性開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（ADAPT+）數(shù)據(jù)顯示，在平均研究持續(xù)時(shí)間548 d中，無論患者是否為AChR抗體陽性，均可觀察到具有臨床意義的MG-ADL和QMG評分改善，且長期治療未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)[3]。

• 靶向B細(xì)胞治療

B細(xì)胞在gMG的病理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，靶向B細(xì)胞治療是通過直接靶向 B 細(xì)胞膜分子（CD19或CD20）從而實(shí)現(xiàn)特異性B細(xì)胞清除，或者靶向B細(xì)胞活化及成熟因子，抑制 B 細(xì)胞活化和成熟[4]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合 CD20單克隆抗體，可特異性與前 B 細(xì)胞和成熟 B 細(xì)胞膜CD20 結(jié)合，導(dǎo)致短暫的 B 細(xì)胞耗竭（通常持續(xù) 3~9個(gè)月）。RINOMAX研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利妥昔單抗500 mg單劑量治療可提高新發(fā)gMG 患者達(dá)到最小疾病表現(xiàn)（第 16 周 QMG 評分≤4 分且潑尼松劑量≤10 mg/d）的比例，且耐受性良好。在難治性 MG患者中，利妥昔單抗可改善臨床癥狀，延長復(fù)發(fā)時(shí)間，減少激素劑量。此外，利妥昔單抗在 MuSK-MG和青少年 GMG中具有顯著療效[3]。

注：以上非頭對頭研究，數(shù)據(jù)不可進(jìn)行直接對比。

小結(jié)

目前，gMG治療目標(biāo)已升維至MSE，強(qiáng)調(diào)盡早達(dá)標(biāo)與長期維持。傳統(tǒng)免疫治療在起效速度與長期耐受性上存在局限，而靶向治療憑借其精準(zhǔn)機(jī)制，在實(shí)現(xiàn)快速癥狀緩解與顯著激素減量方面展現(xiàn)出明確優(yōu)勢，助力患者沖刺更高治療目標(biāo)。在維持治療階段，固定周期給藥模式提供了療效持續(xù)、管理簡便的穩(wěn)定策略，為長期疾病控制提供了重要選擇。未來，期待隨著真實(shí)世界數(shù)據(jù)的積累，新型生物制劑能在 gMG 的個(gè)體化達(dá)標(biāo)-維持治療中發(fā)揮更大作用。

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