題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

結直腸癌（CRC），是全球發(fā)病率第三的癌癥，也是癌癥相關死亡的第二大原因。在中國，其年發(fā)病率僅次于肝癌，已升至第二位。肝轉移是CRC治療失敗和死亡的主要原因之一，約20%的患者在初診時已發(fā)生轉移，另有25%的局部患者在后續(xù)病程中會出現(xiàn)轉移。一旦發(fā)生肝轉移，患者的五年生存率會從60%急劇下降至13%。

生酮飲食，是一種高脂肪、低碳水的飲食模式，一直被用于治療難治性癲癇。近年來，生酮飲食被廣泛為用于治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病，甚至一度被宣傳為癌癥的潛在治療手段。然而，其對轉移性癌癥的影響仍然存在爭議。

2025年12月11日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院研究團隊在"Redox Biology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Ketogenic diet impairs NK cell cytotoxic function in colorectal cancer liver metastasis by inducing ferroptosis via suppression of the p62-Keap1-Nrf2 pathway "的研究論文。

研究顯示，生酮飲食會促進結直腸癌肝轉移，生酮飲食代謝物磷脂酰乙醇胺（PE）會誘導自然殺傷細胞（NK細胞）發(fā)生鐵死亡，從而削弱機體的抗腫瘤免疫力，促進結直腸癌向肝臟轉移。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊構建了結直腸癌肝轉移小鼠模型，通過喂食生酮飲食和對照飲食分析了生酮飲食對癌癥轉移的影響，并通過代謝組學揭示了關鍵代謝物，以及分析了生酮飲食促癌轉移的關鍵機制。

結果發(fā)現(xiàn)，在結直腸癌肝轉移小鼠模型中，與正常飲食相比，生酮飲食顯著增加了肝臟轉移瘤的數(shù)量和重量，并且肝功能指標顯著升高，破壞了肝臟功能。

通過非靶向代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，生酮飲食顯著提升了肝臟中磷脂酰乙醇胺（PE）的水平。重要的是，進一步實驗證實，外源補充PE可模擬生酮飲食的促轉移效果，且腫瘤重量與PE水平呈正相關。

生酮飲食促進結直腸癌肝轉移（圖：論文截圖）

單細胞測序顯示，PE精準打擊NK細胞，生酮飲食及PE選擇性減少了腫瘤微環(huán)境中NK細胞數(shù)量，比例從24.6%降至10.9%，并顯著抑制了NK細胞分泌關鍵抗腫瘤細胞因子的能力。

體外實驗進一步證實，用PE處理NK細胞，會導致NK細胞細胞毒性減弱50%以上。

從機制上講，PE抑制了p62-Keap1-Nrf2抗氧化信號通路，導致細胞抗氧化防御能力下降，進而引發(fā)鐵死亡。而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1可完全挽救NK細胞死亡，這證實了PE通過誘導NK細胞鐵死亡，從而加速結直腸癌肝轉移。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，使用Nrf2激動劑TBHQ處理NK細胞，能夠有效逆轉PE誘導的鐵死亡，恢復NK細胞的存活率和殺傷腫瘤細胞的能力。

研究指出，對于結直腸癌患者，尤其是存在肝轉移風險的患者，生酮飲食需格外謹慎，其可能會加速癌癥肝轉移。

綜上，生酮飲食需謹慎，這項研究揭示了生酮飲食通過特定代謝物PE，誘導NK細胞鐵死亡，從而促進結直腸癌肝轉移的機制。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103969

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